真化学！2021诺贝尔化学奖授予不对称有机催化，打破对催化理解的先入之见，正在革新制药方式
本杰明・利斯特（Benjamin List）是德国化学家，根据 Google Scholar 查询，他的 h-index 为 95。
Benjamin List 于 1968 年 1 月 11 日出生于美因河畔法兰克福。在柏林自由大学获得化学学位，1997 年在法兰克福大学获得博士学位。获得博士学位后，他进入美国拉霍亚斯克里普斯研究所进行博士后研究，后任助理教授。2003-2005 年，在 Max-Planck- Institut für Kohlenforschung 研究组任组长，2004 年起为科隆大学名誉教授，2005 年开始任马克斯普朗克研究所主任、董事总经理。
2000 年，List 发表了他用一种叫做脯氨酸的氨基酸催化曼尼希反应 —— 将羰基、醛和胺化合物结合生成 β- 氨基羰基化合物，并基于此开发了金属催化剂和酶之外的第三种催化类型 —— 不对称有机催化，可广泛用于合成生物活性分子。
第三种催化方式
催化剂是化学家的基本工具，长期以来，研究人员们认为只有两种可用的催化方式：金属和酶。而 Benjamin List 和 David MacMillan 在 2000 年分别独立研发了第三种催化方式 —— 基于有机小分子的不对称有机催化。
“这个催化概念既简单又巧妙。事实上，很多人都想知道为什么我们没有更早地想到。” 诺贝尔化学委员会主席 Johan Åqvist 说。
有机催化剂因其可不对称催化的特性得以迅速发展。当人们在合成一个分子时，常常会形成类似于我们的左右手一样，互成镜像的两种不同分子。而化学家们，尤其是在生产药品时，往往只需要其中一种。
Benjamin List 和 David MacMillan 是该领域的领导者，他们证明了有机催化剂可用于催化多种化学反应。利用这些反应，研究人员现在可以更有效地构建任何化学分子，从新的药物，到可以在太阳能电池中捕获光的分子。有机催化剂正以这种方式为人类带来极大的好处。
Benjamin List 跳出框架的思考
1990 年代，在加利福尼亚州南部的斯克里普斯研究所，由已故的卡洛斯・F・巴尔巴斯三世领导的一个研究小组正在开发新的酶来催化人类所需的化学反应，而 Benjamin List 就在这个研究小组中担任博士后职位。
在 Benjamin List 研究催化抗体的时候，他开始思考酶的实际工作原理。酶通常是由数百个氨基酸构成的生物大分子，除了氨基酸之外，很大一部分酶还含有催化化学反应的金属元素。但重点在于，许多酶在没有金属帮助的情况下也可以催化化学反应。与金属催化反应不同的是，这些反应是利用酶中一个或多个单独的氨基酸催化的。Benjamin List 提出的问题是：氨基酸是否必须作为酶的一部分才能催化化学反应？或者说，单个氨基酸分子，或其他类似的小分子是否可以做同样的事情呢？
他了解到， 在 1970 年代初就有研究使用一种叫做脯氨酸的氨基酸作为催化剂 —— 但那已经是 25 多年前的事了。如果脯氨酸真的是一种有效的催化剂，自然会有人继续研究它吧？
这或多或少就是 Benjamin List 的想法：他认为，没有人继续研究这一现象的原因可能是它的效果不是特别好。抱着试一试的心态，他测试了脯氨酸是否可以催化羟醛反应，这是一种将来自两个不同分子的碳原子键合在一起的化学反应。这只是一个简单的尝试，但令人惊讶的是，它成功了。
Benjamin List 不仅证明了脯氨酸是一种有效的催化剂，而且证明了这种氨基酸可以用于不对称催化。在两个可能的手性分子产物中，它会使得其中一个构型比另一个更多。
与之前研究脯氨酸作为催化剂的研究人员不同，Benjamin List 认为它可能具有的巨大潜力。与金属和酶相比，脯氨酸是化学家梦寐以求的工具。它是一种非常简单、廉价且环保的分子。当他在 2000 年 2 月发表他的发现时，他将有机分子的不对称催化描述为一个有很大潜力的新概念：“设计和筛选这些催化剂是我们未来的目标之一。”
当然，他并不孤单。在加利福尼亚州更北部的另一个实验室，David MacMillan 也在朝着同样的目标努力。
David MacMillan 用有机小分子替代金属
David MacMillan 从哈佛搬到加州大学伯克利分校，在哈佛，他曾致力于使用金属改进不对称催化，这是一个大量研究人员关注的领域。但 David MacMillan 指出，这种开发的催化剂很少用于工业。他认为原因是敏感金属使用起来实在是太难和太贵了。在实验室中实现一些金属催化剂所要求的无氧无水条件相对简单，但在这种条件下进行大规模的工业制造却很复杂。
他的结论是，他需要重新思考开发更实用的化学工具。所以，当他搬到伯克利时，把金属催化抛在了脑后。
David WC MacMillan 开始设计简单的有机分子，就像金属一样，可以暂时提供或容纳电子。在这里，我们需要定义什么是有机分子 —— 简而言之，这些是构建所有生物的分子。它们具有稳定的碳原子框架。活性化学基团连接到这个碳骨架上，通常含有氧、氮、硫或磷。
因此，有机分子由简单和常见的元素组成，但根据它们的组合方式，它们可能具有复杂的特性。David WC MacMillan 的化学知识告诉他，要使有机分子催化他想要的那种化学反应，需要能够形成亚胺离子，它包含一个氮原子，对电子具有固有的亲和力。
他选择了几种具有相应特性的有机分子，然后测试了它们驱动 Diels - Alder 反应的能力。正如他所希望和相信的那样，这些有机分子表现出色。一些有机分子在不对称催化方面也表现出色，在催化合成两个可能的手性化合物时，其中一个构型的产物可占总产量的 90% 以上。
有机催化在药物生产中的重要性
Benjamin List 和 David MacMillan 各自独立地发现了一个全新的催化概念。自 2000 年以来，该领域的发展几乎可以比作淘金热，这两人也一直保持领先地位，他们设计了大量廉价且稳定的有机催化剂，可用于驱动各种各样的化学反应。
有机催化中一个经典例子是合成天然且极其复杂的士的宁分子。
1952 年首次合成士的宁时，需要 29 步不同的化学反应，最终只有 0.0009% 的原料用于合成了士的宁分子，剩下的就浪费了。
2011 年，研究人员能够使用有机催化和级联反应，用 12 步化学反应合成士的宁，生产过程的效率提高了 7,000 倍。
有机催化对经常需要不对称催化的药物研究产生了重大影响。在不对称催化发明之前之前，许多药物都包含一个分子的两个镜像，其中一个是有效的，而另一个有时会产生不良影响。一个灾难性的例子是 1960 年代的沙利度胺丑闻，其中沙利度胺药物的一个镜像分子导致了数千个发育中的人类胚胎严重畸形。
使用有机催化，研究人员现在可以相对简单地制造大量不同的不对称分子。例如，它们可以人工合成潜在的治疗性化合物，用于替代产量有限的从稀有植物或深海生物中提取的方法。
在制药公司，该方法还用于简化现有药物的生产。这方面的例子包括用于合成治疗焦虑和抑郁的帕罗西汀，以及用于合成治疗呼吸道感染的抗病毒药物奥司他韦。
我们可以列出数千个如何使用有机催化的例子 —— 但为什么没有人更早地提出这种简单、绿色和廉价的非对称催化概念？这个问题有很多答案。一是简单的想法往往是最难想象的。我们的观点被关于世界应该如何运作的强烈先入之见所掩盖，例如只有金属或酶才能驱动化学反应的想法。Benjamin List 和 David MacMillan 成功地打破了这些先入之见，找到了化学家数十年来一直在努力解决问题的巧妙方案。因此，有机催化剂现在正在为人类带来最大的好处。