李为民：关于射血分数保留心力衰竭（HFpEF）葛氏分型的临床思考
2016年欧洲心脏病学会（ESC)心力衰竭（以下简称心衰）指南根据左室射血分数(LVEF)将心衰分为LVEF降低心衰（HFrEF）、LVEF中间值心衰（HFmrEF）和LVEF保留心衰（HFpEF）。LVEF≥50％的心衰为HFpEF，HFpEF约占总心衰人数的一半以上，其特点是患者年龄更大，老年患者比例更高，NYHA Ⅳ级的患者更少，血压相对更高，NT-ProBNP水平相对更低。HFpEF 常合并高血压和房颤，其中高血压是HFpEF的主要病因。HFpEF患者的住院率高，生活质量下降，需要有效的治疗来改善预后。遗憾的是，HFpEF的治疗方案和治疗手段目前仍属空白，目前，PARAGON-HF研究以及HFpEF葛氏分型可能有助于填补这一领域的空白。
2012年开展的PARAMOUNT-HF研究是一项HFpEF患者应用ARNI的Ⅱ期临床实验，该实验证实沙库巴曲缬沙坦治疗第12周时减小了左心房容积，降低NT-proBNP水平，在36周时改善NYHA分级。基于这一前期工作，于2014年启动了关于HFpEF患者的Ⅲ期临床实验—PARAGON-HF实验。该研究是一项全球多中心、随机、双盲、平行、活性药对照试验。该实验纳入43个国家的4822例HFpEF患者，主要对比在HFpEF患者（年龄＞50岁，LVEF≥45%，心功能NYHA II-IV级，入组标准包括经超声心动图证实的心脏结构改变和NT-proBNP水平升高）中，应用沙库巴曲缬沙坦与活性药物缬沙坦的治疗效果和安全性。
该试验设计亮点：采用治疗药物与活性药物（缬沙坦）相对照，而非安慰剂；其主要终点是心血管死亡和总心衰住院（包括首次和多次住院），这种创新性的复合终点，能更好地反映ARNI对HFpEF患者疾病负担的影响；该试验的纳入标准包括经超声心动图证实的心脏结构改变并且伴有NT-proBNP水平升高的患者，从而保证被纳入的患者均为“真正的”HFpEF患者。
PARAGON-HF研究结果显示：与缬沙坦相比，沙库巴曲缬沙坦组主要复合终点事件的发生率数值上降低了13％（P= 0.059），其下降幅度以极微小差距而不具有显著的统计学差异，有些令人遗憾。但是该研究的总体证据提示沙库巴曲缬沙坦对于HFpEF患者仍有很多临床获益：①研究者报告的主要终点事件取得了统计学显著差异（P=0.014）；②第一次证实一些特定亚组的HFpEF患者有临床获益，包括在LVEF≤57%的患者人群中以及女性患者中，沙库巴曲缬沙坦可显著降低主要终点风险；③沙库巴曲缬沙坦可显著降低肾脏事件（肾性死亡、终末期肾病或相对于基线eGFR下降≥50%）风险（P=0.002）。在安全性方面，PARAGON-HF研究也证明了沙库巴曲缬沙坦良好的安全性和耐受性，高血钾发生率以及血肌酐清除率升高的患者比例都显著低于对照组。
PARAGON-HF研究对于心衰治疗领域意义重大。
首先，目前尚无明确的HFpEF管理方案。这项研究让我们重新认识了HFpEF疾病，并思考了单纯凭借LVEF值对心衰患者进行分类的合理性。射血分数保留心衰是一个临床上异质性很高的临床综合征，其疾病进展与心脏结构和功能的动态变化相关，仅基于LVEF进行分类得出的结论可能不太确切，这也给我们如何分析临床研究提供了一个重要借鉴。
其次，PARAGON-HF研究首次揭示了沙库巴曲缬沙坦对于LVEF较低（LVEF≤57%）的患者以及女性患者这两个亚组的人群都具有非常显著的临床获益。这对于HFpEF管理来说是重要的突破性进步。
第三，从完整的心衰患者群出发，PARAGON-HF研究以及PARADIGM-HF研究、TRANSITION研究、PIONEER-HF研究相结合，进一步丰富了ARNI在心衰人群中的证据，提示此类药物是贯穿心衰全程的基础治疗。
葛均波院士提出了HFpEF表型分类的新方法（HFpEF葛氏分型）。其根据病因和病理学将HFpEF分为五类：1） HFpEF-1(血管疾病相关的HFpEF），包括高血压病、冠状动脉疾病、冠状动脉微循环障碍相关的HFpEF。2）HFpEF-2（ 心肌病相关的HFpEF），包括肥厚型心肌病、浸润性心肌病（淀粉样变、Fabry病等）引起的HFpEF。3）HFpEF-3（右心和肺相关的HFpEF），常指肺动脉高压伴或不伴有右心功能障碍。4）HFpEF-4（ 瓣膜和节律相关的HFpEF），主要指瓣膜疾病和房颤所致的HFpEF。5）HFpEF-5（心外疾病相关的HFpEF）。
主要包括：①代谢性疾病如糖尿病、肥胖等；②高输出量相关疾病如贫血、肝病、甲亢及动静脉瘘等；③其他疾病如慢性肾脏病、肿瘤放疗术后等。
葛氏分型有望指导HFpEF临床治疗。关于RAAS抑制剂应用于HFpEF的随机对照试验（包括CHARM-Preserved研究、PEPCHF研究、I-Preserve研究和TOPACT研究）结果均为阴性。目前传统药物未能降低HFpEF患者的患病率和总住院率，新型治疗药物（包括磷酸二酯酶-5抑制剂、内皮素受体抑制剂、可溶性鸟苷酸环化酶激动剂）也未取得理想的临床结果。PARMOUNT研究和PARAGON-HF研究总体证据提示沙库巴曲缬沙坦较缬沙坦并未显著降低HFpEF患者的心衰再入院率和心血管死亡风险。而沙库巴曲缬沙坦在HFrEF领域的几个大型临床实验（包括PARADIGM-HF研究、TRANSITION研究、PIONEER-HF研究）结果均为阳性，此外HFrEF领域的DAPA-HF研究结果也为阳性。
关于沙库巴曲缬沙坦的临床试验结果提示，适用于HFrEF患者的治疗方案却不适用于HFpEF患者。因此重新认识了HFpEF，并思考了单纯凭借LVEF值对心衰患者进行分类的合理性。目前HFpEF没有明确的诊断标准，2018年ESC提出的H2FpEF评分和2019年ESC提出的HFA-PEFF评分只是一个判断可能性的诊断方法。PARAGON-HF试验入选患者数量较少，随访时间较短。但是以上问题通过改善实验入组条件，完善实验设计可以规避。而HFpEF是一个临床上异质性很高的临床综合征，其疾病进展与心脏结构和功能的动态变化相关，仅基于LVEF进行分类得出的结论可能不太确切。影像学方面的进展如二维斑点追踪超声心动图可能解决单纯依赖LVEF进行分类的不合理性，但其只对一部分左室力学降低的HFpEF患者起作用。基于此，主要问题在于HFpEF是一类异质性疾病，其表型复杂，整个疾病谱的表型之间存在着明显的重叠现象，因此解决主要问题的关键在于研究HFpEF的病因，并对因治疗。早在2012年就有人提出对HFpEF进行表型分析用于指导临床治疗。尽管这一分类方法以病因为导向，但由于其分类自身的复杂性而未推广。葛氏分型作为一种新型的表型分类方法，不仅基于病因，并将相同病理生理机制的疾病归为一类，对每一病理生理机制下的具体病因进行有针对性的治疗。与单纯依据LVEF进行心衰分型相比，更具体化、结构化，而且更具有临床实用性。如针对HFpEF-1中冠状动脉微血管功能障碍疾病如心脏X综合征患者，应用硝酸酯类、β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂等以减少心肌耗氧量，改善冠脉储备，可能会带来显著的临床获益，而对于HFpEF-2中梗阻性肥厚性心肌病显然手术治疗可能获益更大。但是，HFpEF-2分型的依据“心肌病”是异质性较强的疾病，淀粉样变、肥厚性心肌病等疾病的治疗措施不同。因此该分型仍然广泛，无法针对此分型进行统一治疗。
糖尿病是重要的心血管系统危险因素之一，美国心脏学会已将糖尿病列为心衰治疗的第一步，并与高血压、冠心病等疾病并列。研究证实，钠葡萄糖协同转运蛋白-2（SGLT2)抑制剂达格列净可显著降低2型糖尿病患者心血管死亡及再住院风险。DAPA-HF试验证实达格列净可显著降低心血管死亡风险和心衰恶化的发生率，因此达格列净有望使“金三角”发展为更具多元化的治疗方案。HFpEF由多种病因和复杂的病理生理机制组成，同一患者可能存在多种HFpEF表型，病因和合并症可同时存在，如同时存在冠心病、高血压、糖尿病。从每一种病理生理机制下的病因着手进行个体化、精准化治疗。临床上有望通过达格列净降低糖尿病引起的HFpEF疾病的再入院率和心血管死亡风险。有实验研究显示，心衰治疗领域药物如重组人脑利钠肽及沙库巴曲缬沙坦可显著改善房颤动物模型的左房容积及NT-proBNP水平，但这些药物目前尚未应用于临床上房颤的治疗，未来有望通过此类药物对HFpEF疾病的治疗带来临床获益。此外，炎症是导致HFpEF许多不同原因的主要组织病理学基础。持续性炎症可导致间质纤维化和心肌肥厚，从而引起左心室舒张功能受损和冠状动脉微血管功能障碍。但是，如果只针对炎症治疗，并不能满足所有HFpEF患者的需求。可能只有在炎症活跃的HFpEF患者中药物治疗才能有效。
综上所述，葛氏分型对HFpEF的治疗和管理具有突破性的意义。葛氏分型的提出，将有相当一部分HFpEF患者获益。但是在明确病因的基础上，还要创建HFpEF领域特有的新的诊治方法、预后评分及管理措施。如果葛氏分型在今后的研究中被证实是行之有效的分型方式，那么HFrEF和HFmrEF是否也可以根据病因和病理学进行分型，从而将葛氏分型扩展到整个心衰分型领域以替换LVEF作为心衰分型的标准，这需要长期的临床试验观察。
作者简介
李为民
哈尔滨医科大学附属第一医院
哈尔滨医科大学心血管疾病研究所所长，哈医大一院心血管病医院名誉院长、终身教授，中国心衰中心联盟主席，中国老年心血管防治联盟副主委，中国老年医学会高血压分会副会长，美国心脏病学院院士（FACC）。
娄奇
哈尔滨医科大学附属第一医院 心血管内科 博士研究生
李璐依霏
哈尔滨医科大学附属第一医院 心血管内科 博士研究生