ALK靶向药物总结-靶向治疗总结（三）| 肺腾讲堂
上一期讲堂中总结了EGFR靶向药物，接下来这两期将分别介绍ALK和ROS1靶向药。
ALK基因的常见驱动变异类型有三种：
1.最常见的原发敏感类型——ALK融合
2.最常见的继发耐药原因——ALK错义突变
3.很罕见的可能敏感类型——ALK扩增
这里补充两个知识点：
1.我们经常说EGFR突变用药，但是遇上ALK的时候不要随口说突变，因为ALK的原发驱动变异类型经常是融合而不是突变。那么变异和突变，什么关系呢？
基因的变异类型包括基因突变、基因融合（重排）、基因扩增、基因的激酶结构域重复（KDD）等多种，这其中基因突变又包括多种类型，有同义、错义（点突变）、缺失、缺失插入、插入、跳跃等类型。
突变和融合是并列的，Vatana免疫组化染色的EML4-ALK阳性指的是查到融合变异而不是突变。
2.融合变异和重排变异是同一个意思，错义突变和点突变也是。
ROS1融合与ALK融合表达蛋白的激酶区高度一致，因此，药物也具有很高的重合性。
尽管这其中的大部分药物都还有别的基因相关的治疗效果，不过，今天我们就单独从ALK融合原发变异和继发ALK突变角度来说一下ALK相关的这些药物。关于以上药物还有什么别的用途，我会在后续的讲堂里再详说。
ALK药物迄今为止，明确划分了一代药和二代药，基本达到认同度的“三代药”和研究起步阶段的“四代药”，没有被广泛认可我们要加引号。还有一个比较难定位的Brigatinib，有人说是二代药，但其实更接近“三代药”，当然叫他“二代半”不知道敢不敢答应。
携带有ALK融合的晚期肺癌患者的用药原则往往是“排队领面包”，当前习惯上优先使用一代药物克唑替尼，可能在之前还会考虑常规化疗。这里需要特别说一下的是，克唑替尼的常规剂量250mg每日两次，有可能造成心率下降等无法耐受的副作用，调整药物剂量为200mg每日两次或者250mg每日一次均需要医生医嘱，并且调整之后密切观察是否能保持原有常规剂量的效果。与其他驱动基因变异，尤其是EGFR敏感型突变不同的是，ALK融合患者待克唑替尼明确耐药之后，常见做法是不检测直接选择二代药物阿来替尼或者塞瑞替尼，还有最新的一些正在临床试验阶段的国产二代药和刚上市的恩沙替尼，也可以选择“二代半”的（暂译）布加替尼（Brigatinib，也有人叫布格替尼、布瑞替尼，研发编号AP26113，江湖人称……呃，错了，网上病友爱称AP）。以上四种药物在克唑替尼继发耐药之后的有效率均在50%左右，并没有太大差异，部分临床试验里阿来替尼和布加替尼的中位有效时间更长。
插播广告，当前有阿来替尼和布加替尼针对ALK融合患者克唑替尼耐药后的头对头临床试验（没有安慰剂，患者都可以免费拿到治疗药物），克唑替尼耐药后不堪二代药价格带来的经济压力的患者，可以抓紧机会薅药厂的羊毛啦！广告完毕。
当前有些争议的内容是ALK融合的晚期患者应该先选择一代药还是二代药？尽管二代药的临床试验数据上从各方面都碾压了一代药物，但是一代二代续贯（排队领面包）是不是比直接用二代药更长？笔者倾向于别直接用二代，源于在克唑替尼国内上市的首批使用者里就亲眼看见胸膜转移的患者治愈后停药的。除非二代药能证实超过续贯用药，并且让大部分人经济上可以承受。
在二代药耐药之后，可以考虑“下一个领面包的”布加替尼，当然更多人选择“三代药物”（暂译）劳拉替尼（Lorlatinib，也翻译作洛拉替尼、罗拉替尼，网上习惯用编号3922），如果在一代药耐药之后直接选择让劳拉替尼“插队”的，虽然接近70%的有效率超过二代药和布加替尼，但是不觉得浪费了吗？除非是这时候基因检测正好发现了只适合劳拉替尼的ALK继发突变。不过在二代药耐药之后选择劳拉替尼还是有一些风险，当前研究显示此刻进行血液DNA的基因检测，如果查到包括G1202R在内的“三代独特靶点”情况下选择“三代药”的有效才会比较高，而没有查到相关靶点的有效率不足1/3。
作为接力棒的下一任，（暂译）洛普替尼（Repotrectinib，也译作雷波替尼，编号TPX0005）由于临床试验开始时间不长，并不好直接评价其能否作为扛得动“四代药”沉重名头。
在少有的资料中显示，相对“三代药”劳拉替尼，洛普替尼仅有G1202R靶点的抑制性更强这一点是明确的，如果靶点不能更多更强，可能仅仅是和劳拉替尼一起位列“三代药”或者成为更好的“三代药”了。
↑洛普替尼的ALK继发突变类型IC50
↓洛普替尼在各融合变异中的亮点
在上表中，大家其实也能看到新药（暂译）恩曲替尼（Entrectibib）和（暂译）拉罗替尼（Larotrectinib），其中恩曲替尼已经在ALK融合方面开展临床试验，但是……我们不会报太高期待，毕竟ALK融合变异的继发耐药方向主要是ALK激酶区的错义突变或者包括MET-KDD、EGFR扩增、ERBB3过表达在内的旁路激活，还有包括PI3K、AKT、KIT等在内的下游位点激活，不能解决这些问题的药物并不能为ALK融合的患者提供更多的“面包”。
但愿未来药物研发过程中能开发更多根据ALK融合患者的耐药机制来解决ALK耐药问题的药物，并且也需要临床试验的设计者也能设计更符合患者获益的临床试验和真实世界研究。
总体来说，ALK融合变异的晚期肺癌患者在使用药物的时候一般要遵循“按顺序排队领面包”的规则，不查到基因类型的特殊性，不会指导“插队”，也很少在二代药或者“三代药”耐药之后返回去吃一代药，大个在前小个在后的排序会让人以为是买水果的出身。
下一期肺腾讲堂将为大家介绍ROS1融合的靶向药。