NEJM丨PD-1抑制剂术前新辅助应用崭露头角

突破丨IIIA期肺癌，"化疗+免疫"新辅助治疗，2年OS率高达90%

PD-1蛋白免疫抑制通路抗体已经被证明在癌症患者治疗上产生了重大进展，其在一些晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者身上，可以致使肿瘤缩小、提高生存率。早期NSCLC患者亦需要有效的治疗方法。NSCLC的五年生存率范围可以从IA期疾病的50%，到IIIA期疾病的20%，大多数患者有术后肿瘤复发情况。围手术期铂类化疗疗法相关的生存率，仅比单独手术高5.4%，而其导致的3级或更高级的毒性作用发生率却多于60%，因此化疗为主的新辅助治疗并不能给患者带来很好的获益。而如果在肺癌早期就开始阻断PD-1信号通路能更好的激活免疫系统和降低肿瘤异质性从而提高抗肿瘤疗效，或许免疫治疗为主的新辅助治疗能取得成功。

目前以免疫检查点抑制剂为基础的新辅助治疗研究结果陆续出炉，如CheckMate159研究、LCMC3研究、NADIM研究等。今天，我们分享免疫治疗在NSCLC新辅助治疗领域开展最早的研究——CheckMate159。

研究方法

主要纳入标准：年龄≥18岁；可手术切除的Ⅰ—ⅢA期；ECOG评分：0-1分；器官功能正常，并且肺功能充分。

主要排除标准：免疫缺陷、正在进行的全身性免疫抑制治疗、活动性自身免疫或感染性疾病以及临床上显著的并发癌症。

治疗方案：术前给予两剂PD-1抑制剂纳武利尤单抗（nivolumab）。纳武利尤单抗（剂量为每千克体重3 mg）每2周静脉内给药1次，计划在第一剂给药后约4周进行手术。

主要终点：安全性和可行性。另外还评估了肿瘤病理缓解、程序性死亡配体-1（PD-L1）的表达、突变负荷和突变相关的新抗原特异性T细胞应答。

研究结果

患者特征

从2015年8月至2016年10月，研究共纳入22例患者，所有患者均接受了至少1剂纳武利尤单抗治疗。在这些患者中，21例符合入选本研究的条件。其中，62%患腺癌，81%患Ⅱ期或ⅢA期肺癌，86%为当前吸烟者或曾吸烟者。一例患者被发现患小细胞肺癌，停止了研究治疗。

安全性和可行性

新辅助Nivolumab没有与任何先前未报道的毒性作用有关。22例患者中，5例（23%）患者出现治疗相关的不良事件（AE）且只有1例为3级及以上AE。没有研究方案定义的治疗相关的手术延迟【不超过37日（即手术延迟＞30日和安排手术所需的7日）】。

临床观察

术前给予两剂纳武利尤单抗后的代表性放射学和病理缓解如图所示。在21例可评估影像学结果的患者中，2例患者（10%）部分缓解，18例（86%）疾病稳定，1例（5%）疾病进展。在接受切除术的20例患者中，8例患者（40%）的病理分期从治疗前临床分期下调。

患者1

患者2,

患者1，影像：使用纳武单抗后肿瘤缩小35%（箭头所指）。病理：100%原癌肿瘤退缩，但切除样本中有残留淋巴结转移。一个蓝色的点代表一个细胞核；免疫治疗前，显微镜下看到的都是个头特别大的肿瘤细胞，而治疗后，几乎全部被小个子的免疫细胞所替代了。

患者2，影像：使用纳武单抗后比前图像上更大（箭头所指），可能是因为免疫细胞浸润入肿瘤的缘故。病理：90%肿瘤消退。

在中位术后随访时间12个月（0.8～19.7个月），在20例接受切除术的患者中，16例（80%）存活且无复发。

在数据分析时，未达到中位无复发生存期。18个月时的无复发生存率为73%（95% CI，53～100）。

新辅助PD-1阻断治疗后的病理发现

20个病人中有9名（45%）出现明显病理缓解（MPR），其中3例患者出现完全的病理缓解（pCR，即没有存活的肿瘤细胞），不过有1例患者的肺门淋巴结内有残留肿瘤。在出现明显病理缓解的原发肿瘤中，研究人员观察到大量浸润的淋巴细胞和巨噬细胞，这一发现与肿瘤缓解的免疫机制一致，并伴随着肿瘤坏死和相关的纤维性组织修复。对15个病人治疗前的生物标本进行PD-L1表达评估，显示无论PD-L1表达如何都会有显著的病理反应发生（图2A）。

应用PD-1抑制剂后病理评估

其中1例pCR患者肿瘤标本的多重免疫荧光染色结果显示，在接受Nivolumab治疗前（图2B），肿瘤内部仅有少量巨噬细胞为PD-L1+和CD68+；在Nivolumab给药后（图2C），肿瘤内部出现CD8+和PD-1+细胞的浸润，免疫细胞的PD-L1表达水平升高，这一现象与PD-L1的适应性上调机制类似。

基因组分析

肿瘤组织的全外显子测序分析显示，在11例为手术完全切除的患者中，病理缓解率越高患者观察到越高的TMB（图3A）。突变数量与残余肿瘤的百分量成反比（图3B）。PD-L1表达水平与TMB之间无明显的相关性，而突变相关的新抗原负荷与病理缓解率之间存在跟TMB类似的相关性。

图3：Nivolumab新辅助治疗的病理缓解率与TMB的相关性

动态的抗肿瘤免疫反应

肿瘤组织与外周血样本的T细胞受体测序（TCRseq）结果显示，治疗前后相比，突变相关的新抗原特异的T细胞克隆在外周血扩增。

小  结

1. Nivolumab作为NSCLC新辅助免疫治疗不良反应少，且不会延误手术时机。

2. 约45%的肿瘤会出现显著病理应答，PD-L1表达阳性和阴性患者都对Nivolumab有响应；另外，TMB可以预测PD-1抑制剂的疗效。

3. 术前应用Nivolumab可诱导外周血中突变相关的新抗原特异性T细胞产生。

参考资料

Neoadjuvant PD-1 Blockade in Resectable Lung Cancer（2018），DOI: 10.1056/NEJMoa1716078