阿司匹林—药物史系列1
“假如我将身处荒岛，如果选择随身携带某种药物的话，那么可能首先想到的就是她——阿司匹林（Aspirin）”
——JohnA. Baron教授，Dartmouth医学院
在众多药物中，阿司匹林无疑是人们生活中最常见的药物之一。阿司匹林自发现以来，历久弥新，陆续有多种不同的功效被发现，为人类生命继续奉献着自己的力量。那么如此神奇的药物，是如何诞生的呢？后续的功效是如何被发现的？下面给大家介绍一下阿司匹林的历史。你会发现人类的好奇心和探索精神对于推动人类进步是多么重要。值得注意的是，英国作家杰弗里斯写了整整一本书《阿司匹林传奇》来介绍这个传奇的药物，里面有更多有趣的故事和细节。
1 柳树皮
很久以前，古希腊和古埃及人就知道用柳皮来缓解疼痛，著名医学家希腊医生Hippocrates和Galen）均在其论著中描述过这一作用，Galen还第一个记录了柳皮的退热和抗炎作用。我国《神农本草经》和《本草纲目》也有类似的记载。我们可以假设一下古人发现柳皮的药效的场景：古时候，有一个喜欢没事吃点柳树皮的人。有一天，他不小心受了点小伤，倚靠在柳樹下休息的时候，跟往常一样拨开一块柳树皮尝了一口，依旧是那微妙苦涩却又熟悉的味道。神奇的是，隔天后身上的疼痛竟然消失了。于是柳树皮具有止痛的效果就这样被发现了。
当然这些记录是远在现代询证医学建立之前完成的，主要是基于个人的经验总结和道听途说，靠这种方法总结出来的药物多半都不靠谱。当时柳树皮混杂在众多草药中，并没有引起药学家和医生太多的关注。
2 爱德华·斯通（Edward Stone）
18世纪50年代，英国爱德华·斯通牧师发现了柳树皮的镇静和退烧的药效，从此药学家才开始关注柳树皮的药用价值。但是这个发现过程，从一开始就没有搞对真正的原理，全是一路误打误撞。
当时英国很常见的流行病叫“发寒热”。得病的原因当然也不清楚，就是凭着经验认为这种病和水有关系。有一种来自美洲的树皮，能够治疗疟疾，叫“金鸡纳霜”。原理是金鸡纳树的树皮含有奎宁，奎宁可以治疗靠蚊子传播的疟疾。如果一个人的“发寒热”恰好是疟疾这种病，那么吃了金鸡纳霜就能痊愈。但1806年，拿破仑的法国海军败给英国海军之后，欧洲大陆的海外贸易被封锁，从美洲运送来的金鸡纳霜非常昂贵，穷人根本负担不起，即便买得起也只对一部分“发寒热”有效果。
人们不得不寻找其他药物来代替奎宁。斯通牧师就想在身边寻找能够治疗“发寒热”的药物。这个时候他想起以前在书上学过的“信号说”原理，意思是在导致人生病的东西周围，一定会有能治好这种病的东西存在。之前已经讲过，当时的人认为这是由于死水散发的毒气造成的，所以斯通牧师认为在水的周围一定有可以治疗“发寒热”的药物。斯通牧师住的小镇上有一条河，河边种着柳树。他有一天在柳树下沉思的时候，有意无意间拿起一块柳树皮放在嘴里咀嚼，发现柳树皮发苦，而这种苦味和美洲来的金鸡纳树树皮的味道有点像，所以他觉得柳树皮可能和金鸡纳霜一样都能治疗“发寒热”。
从这个过程可以看到，斯通牧师推理的过程全是错的。“发寒热”到底是什么病，搞错了；金鸡纳霜为什么能治疗一部分“发寒热”搞错了；“发寒热”的生病原因是死水散发的毒气，搞错了；死水让人生病所以水边有解药的“信号说”，搞错了；柳树皮和金鸡纳树树皮味道差不多，所以药效一样，更是搞错了。
可就是这么误打误撞，斯通牧师抓住了第一种对普遍生病症状有效的物质——水杨酸。水杨酸这种物质可以缓解头疼和发烧，即便治不了病，也起码能让病人疼痛缓解一些、体温降低一些。所以斯通牧师的药效试验效果也非常好。他把很多柳树枝和柳树皮慢慢烘干，磨成粉末给病人服用，效果非常不错，和美洲进口的金鸡纳霜效果差不多。斯通牧师的研究成果被登在英国皇家学会的刊物上，逐渐有医生开始用柳树代替金鸡纳霜治疗“发寒热”。1798年有一个英国药剂师的记录显示，他在的巴斯市用柳树代替昂贵的金鸡纳霜，节省了很多钱。
3 水杨酸
虽然英国牧师误打误撞利用柳树皮治病，但距离阿司匹林的诞生还差得非常遥远。在19世纪工业革命的大背景下，化学摆脱了炼金学，药学也不再是草药师傅的专利。之前的天然药物有很多来自植物，虽然医生可能使用草药已经有很久的历史，却并不知道其中到底是哪种成分产生了效果。现在化学家们试图分析出这些草药中的有效成分，这样不仅能精确控制药物使用量，也为人工合成药物奠定了最初的基础。
1828年，法国药剂师亨利·勒鲁克斯（ Henri Leroux）和意大利化学家约瑟夫·布希纳（Joseph Buchner ）首次从柳树皮中提炼出黄色晶体活性成分，并命名为水杨苷（salicin，C13H18O7）。十年后，另一位意大利化学家拉菲里·皮利亚（Raffaele Piria）从晶体中提取到更强效活性化合物，命名为水杨酸，从此被广泛应用于退烧止痛。但因其纯度不高、稳定性差且具有强烈的副作用，导致无人问津，研究工作始终未能更上一层楼。1852年蒙彼利埃大学化学教授Charles Gerhart首次发现了水杨酸分子的结构，并通过化学方法合成水杨酸，然而该化合物不纯且不稳定导致无人问津。
这种强酸虽然确实有疗效，可是吃下去会让嘴和胃非常痛苦，副作用太大，医生们也不愿意使用。更何况对于这样有实用价值的药物来说，只能在实验室里提纯柳树皮是远远不够的。19世纪晚期，水杨酸盐类开始了其漫长的临床研究之旅。1876年，邓迪皇家医院医生John Maclagan在《柳叶刀》上发表了首个含有水杨酸盐类的临床研究，该研究发现水杨苷能缓解风湿患者的发热和关节炎症。水杨酸钠开始用于解热镇痛和关节炎以及痛风等疾病治疗。
4 阿司匹林合成
早在1853年法国化学家戈哈特（Charles Gerhardt）合成了不纯的乙酰水杨酸，之后德国化学家克劳特（Karl J. Kraut）制得了更纯的产品。但遗憾的是，他们都没有发现它的医学价值。关于阿司匹林的发明权有两个版本的故事，一个是因为爱，另一个则与种族歧视和战争有关。
一个最广为人知的提法，也是德国拜耳公司（Bayer）一直坚持的说法是，德国人霍夫患有严重的关节炎，但他的胃却无法承受水杨酸的刺激。能否在治疗关节炎的同时避免或减轻对胃的伤害呢？这引起了他的儿子——德国化学家费里克斯·霍夫曼(Felix Hoffmann)的极大关注。费里克斯当时在一家名叫Friedrich Bayer的公司（拜尔公司）工作，为了解决这一难题（据传主要是为了帮他父亲找到更合适的药物），他翻阅了大量化学文献。当时的观点认为水杨酸之所以刺激胃粘膜的原因在于它是酸性物质，于是他通过一种乙酰基将酚羟基进行保护，最终将其转化成乙酰水杨酸。他发现乙酰水杨酸在满足了减轻对胃部的刺激的同时，治疗效果反而更强于水杨酸。
另一个故事是，在1897年费利克斯·霍夫曼的确第一次合成了构成阿司匹林的主要物质，但他是在他的上司——知名的化学家亚瑟·艾兴格林的指导下，并且完全采用艾兴格林提出的技术路线才获得成功的。而化学家亚瑟·艾兴格林是一个犹太人。1934年，费利克斯·霍夫曼宣称是他本人发明了阿司匹林。当时的德国正处在纳粹统治的黑暗时期，对犹太人的迫害已经愈演愈烈。在这种情况下，狂妄的纳粹统治者根本不愿意承认阿司匹林的发明者有犹太人这个事实，于是便将错就错把发明家的桂冠戴到了费利克斯·霍夫曼的头上，为他们的“大日耳曼民族优越论”贴金。纳粹统治者为了堵住亚瑟·艾兴格林的嘴，还把他关进了集中营，进行迫害。第二次世界大战结束后，在1949年前后，亚瑟·艾兴格林又提出这个问题，但不久他就去世了。
艾兴格林一直被史学家和化学家忽略，直到1999年，位于格拉斯哥的斯特拉斯克莱德大学药学院副主任Walter Sneader重新研究此事，并得出结论，艾兴格林才是阿司匹林的首先合成者。但拜耳股份公司随后在一份新闻稿中否认了这一理论，称阿司匹林的发明者就是霍夫曼。
5 阿司匹林药理作用
在二战结束后，阿司匹林已经成为了人类用量最大的药品，但是对药效的判断仍然是基于吃药之后的反应，没有人知道阿司匹林到底为什么可以退烧和止痛。直到1971年，英国的药理学家约翰·范恩对前列腺素重要生物合成酶环加氧酶（cyclooxygenase）的活性抑制研究，从而揭开了阿司匹林抗炎症的机理。阿司匹林还被用于近年来被人熟知的阿尔茨海默氏病以及骨质疏松症、糖尿病等各类病症都有一定的功效。正是如此，阿司匹林是最经典的抗炎药，但是对消化道的伤害依然是它最明显的副作用之一，所以一定避免过量服用。
6 旧药新用
阿司匹林在二战后遇到了很多竞争对手，市场份额也在不断下降，看起来一种已经热卖半个世纪多的老药很快就会被更好的新药代替，但很快人类就新发现它在心血管疾病方面的疗效。除了退烧和止痛，阿司匹林还有第三个效果，会影响血液中血小板的工作，结果是血液凝固速度下降。如果手指受伤血哗哗流止不住，这需要担心血液凝固太慢。但是更多时候血液在人类的血管里也会凝固，形成的血栓非常致命，这时我们就需要担心血液凝固太快，想找药物减慢血栓的形成。
早在1950年，美国医生克雷文就注意到阿司匹林和心梗的关系。当时美国有一种缓解压力的止痛口香糖，里面含有阿司匹林，有好几个特别爱吃这种口香糖的人因为出血症状住院。既然过量服用阿司匹林可以导致出血，那么少量服用是不是可以阻止血栓形成从而降低死于心梗的概率呢？克雷文医生在八年时间里找到8000人每天服用1-2片阿司匹林，在这段时间里没有一人死于血栓类疾病。然而具有讽刺意味的是，克雷文自己死于1957年，死因恰恰是心肌梗死。
1971年，英国的药理学家约翰·范恩证明阿司匹林可以抑制人体内前列腺素的生成，从而促使血管扩张、抑制血小板凝聚，首次证明了阿司匹林抗血栓的功效。他和瑞典医学家萨米埃尔松、贝里斯特隆三人分享了1982年的诺贝尔生理学及医学奖金。1988年，轰动一时的“内科健康医师研究”公布：阿司匹林可以使首次心肌梗死发生率降低44%，掀开了阿司匹林可以有效预防冠心病、脑梗死的新篇章。
同年，澳大利亚的库耐教授根据研究结果第一次提出阿司匹林可以预防癌症。2007年，一项针对近8万名美国注册女护士、随访长达24年的研究再次证实阿司匹林可以显著降低癌症死亡风险。仅在美国，45岁至75岁的成年人中，几乎有一半的人定期服用阿司匹林。对于定期服用阿司匹林的人来说，人们普遍相信阿司匹林具有抗癌潜力；在2015年的一项调查显示，经常服用阿司匹林的美国人中有18%的人表示他们这样做是为了预防癌症。
众所周知，阿司匹林可以减轻炎症，而炎症促进癌症的概念也得到了大量研究的证实。慢性炎症在癌症发展中的作用不小，很多研究都表明不可控制的炎症往往与肿瘤发生及转移密切相关。肿瘤相关的炎症能够通过促进血管新生进行转移，而且持续性的炎性微环境也能通过触发某些特殊的基因突变来诱发肿瘤产生。同时阿司匹林还可以通过抑制线粒体和杀死早期癌细胞抑制癌症。因此，阿司匹林抗癌的理念深深植根于大众文化、医学实践和科学文献中。
2012年，英国《柳叶刀》杂志同时刊登了三篇阿司匹林防治癌症的报告。他们在英国剑桥大学罗斯威尔的组织领导下，对近8万多名的受试者，经过长达5-20年的追踪观察，提出并进一步证明，每日服用小剂量阿司匹林（75-300毫克）可以明显防治多种癌症的转移，降低癌症的死亡率，提高癌症的存活率，其癌症的转移率可以降低40-50%，发病率可以降低25-43%，死亡率可以降低15-60%，患癌症的风险可以减少50%。其抑癌效果与肿瘤种类、阿司匹林剂量、持续时间有关。其中对消化系统的癌症，效果最显著，如食道癌、肠癌、胆道癌、胃癌等；对肺癌、前列腺癌和乳腺癌等亦有效。这一研究成果，引起了世界的广泛关注，使人们对阿司匹林又有了重新认识。但是由于它可以引起溃疡和内出血（1/2000），因此，应用阿司匹林防治癌症，必须在医生严格监察下进行。
2015年，考虑到阿司匹林的使用与大肠癌风险降低之间的关联，美国预防服务工作队（USPSTF）建议，在50岁至69岁具有特定心血管风险特征的个体中，大肠癌预防被纳入常规阿司匹林预防的基本原理中。USPSTF的建议使阿司匹林成为第一个被推荐用于癌症化学预防的药物。
7 结语
人类花了一千多年从柳树皮中发现了水杨酸，花了几十年以水杨酸为原料合成了阿司匹林，时至今日阿司匹林从诞生到发展又历经一百多年，但它的故事仍在继续，而且精彩不断。这一切都要归功于科学家正在进行的关于阿司匹林的各类药理研究，使我们对它的认识更加全面且深入。相信在今后很长一段时间里阿司匹林仍将是我们医药箱中的宠儿。