福音！下一款干细胞疗法或在9月上市 间充质干细胞十大优势引领主流
本文首发自博雅干细胞，作者Dr韦
专家审核：江苏大学附属医院 李晶 教授
2020年，Mesoblast公司释放出了间充质干细胞疗法Ryoncil（remestemcel-L）或将上市的积极信号。2月，这款间充质干细胞疗法完整的生物制剂许可证申请（BLA）已递交至FDA[1]。4月初，FDA接受了该疗法的BLA申请，用于治疗类固醇难治性急性移植物抗宿主病（SR-aGVHD）儿童患者[2]。
根据公布的数据，Ryoncil治疗儿童类固醇难治性急性移植物抗宿主病的III期临床试验已经获得成功，治疗这种适应症的生物制品许可申请（BLA）获得优先审评资格，预计在今年9月30日前FDA将做出答复。若获得审批，它将成为下一个上市的间充质干细胞疗法。
这款疗法已在三项单独的研究中用于309名SR aGVHD儿童患者的治疗，也被作为挽救疗法用于241名标准治疗失败的SR aGVHD儿童患者（80%C/D级）。在一项开放标签的III期试验中，该候选药物被作为一线疗法，用于55名SR aGVHD儿童患者（89%C/D级）的治疗。
这属于扩大适应症类型的干细胞新药，此前名为Prochymal，是全球首个获批上市的干细胞治疗产品，于2009年在美国获批用于治疗移植物抗宿主病和克罗恩病，于2012年在加拿大获批用于治疗儿童移植物抗宿主病，随后扩大适应症到成年人急性移植物抗宿主病，紧接着在新西兰和瑞士等国同时上市。
间充质干细胞疗法Ryoncil针对多种适应症，并且在多个国家获得批准，激发了人们对更有效的、实用和可持续的间充质干细胞疗法产生更多的兴趣。
十大优势：间充质干细胞临床前景广阔
目前全球获批上市的干细胞治疗产品中绝大多数都属于间充质干细胞。间充质干细胞的治疗作用与临床应用前景主要是由其基本特性决定。
第一，自我复制的能力：间充质干细胞可以通过不断的复制以达到临床所需要的剂量级别。
第二，多向分化的能力：间充质干细胞在特定条件下还可以分化为脂肪细胞、成骨细胞、软骨细胞和肌肉细胞等等。
第三， 分泌细胞因子和外泌体的能力：间充质干细胞根据组织器官局部不同的环境，分泌有利机体细胞生长、更新和修复的细胞因子和外泌体。这些细胞因子和外泌体具有非常强的生物活性，可以改善组织局部的微环境，传递积极的修复信号，促进损伤组织的增殖与修复。
第四，低免疫原性：间充质干细胞不表达MHCII类分子，不表达或极低表达MHCI类分子，能逃脱宿主免疫系统的排斥。异基因间充质干细胞进入宿主细胞可以存活并发挥生理作用。间充质干细胞临床上大大降低移植物排斥及移植物抗宿主病，提高临床移植的存活率。
第五，抑制炎症的能力：间充质干细胞可以通过抑制异常免疫反应，降低炎症因子水平，可以用于治疗急性或慢性炎症，比如狼疮肾炎、自身免疫性肝炎、新冠病毒肺炎等。
第六，免疫调节的能力：间充质干细胞根据机体的需要，可以起到双向免疫调节作用，对过分强列的免疫反应，会产生抑制作用。相反，在免疫力低下时候，起到增强免疫的作用。
第七，归巢效应：当组织损伤后，移植到体内的外源性间充质干细胞可以优先向炎症区域和损伤的组织归巢，从而更好的发挥作用。
第八，激活内源性干细胞：移植到体内的外源性间充质干细胞，可以激活体内本身存在的干细胞，促进其增殖和分化，并可以让患病组织器官里面的成熟细胞再次发生增殖，以满足组织修复的需要。
第九， 影响信号通路：体内细胞的代谢与更新，受到信号通路的控制。间充质干细胞进入体内可以影响这些信号通路，从而使机体的免疫应答朝着健康的方向发展。
第十，间充质干细胞还具有抗氧化应激、抗纤维化、抗凋亡、造血支持，以及参与或促进血管再生等作用。
间充质干细胞的十大优势赋予了其广阔的临床应用前景。近年来，间充质干细胞的临床研究发展迅速，并且取得了显著的成效。对于阿尔兹海默症、渐冻症、糖尿病、脑中风、骨关节炎、红斑狼疮等许多疾病，间充质干细胞成为了新的突破口。
此次新冠肺炎疫情爆发之后，间充质干细胞成为了抗疫明星，全球多个国家纷纷启动了间充质干细胞治疗新冠肺炎的临床研究。这种干细胞也成为了提高救治率和降低死亡率的新希望。
一药多用：间充质干细胞成为抗疫的重要力量
随着临床的发展，一些在研间充质干细胞治疗产品正被应用到多种适应症的临床研究中，部分已经上市的干细胞药物也正在扩大适应症范围，Mesoblast公司的间充质干细胞疗法Ryoncil就是典型例子。
针对此次新冠疫情，美国FDA批准了Ryoncil治疗新冠肺炎急性呼吸窘迫综合症的新药临床试验申请[3]。此次FDA的批准，为在美国使用Ryoncil治疗新冠肺炎急性呼吸窘迫综合征患者提供了一条途径，包括扩大可及同情使用和在计划开展的随机对照临床试验中使用。
再比如，美国Athersys公司开发的 间充质干细胞疗法MultiStem®也在不断扩大适应症。2012年，FDA批准了该疗法用于治疗I型粘多糖贮积症（MPS-I）。这几年，这家公司已经将MultiStem®的适应症拓展至中风、急性呼吸窘迫综合征和创伤性损伤等疾病，其中治疗中风的临床试验已经进行到了临床III期阶段；治疗创伤性损伤的II期临床试验在2018年启动，目的是评估这款疗法治疗和预防严重创伤并发症的安全性和有效性，计划招募150名患者。
在此次疫情中， FDA批准了Athersys公司启动II/III期关键性临床试验，评估干细胞疗法MultiStem治疗由新型冠状病毒肺炎引起的中度至重度急性呼吸窘迫综合症[4]。美国生物医学高级研究与开发局（BARDA）将这款间充质干细胞治疗产品评价为与治疗新冠肺炎高度相关的疗法。它有可能显著改善患者的生活，并且有潜力成为治疗新冠肺炎和其他呼吸道疾病所需的资源。
展望
尽管如今医学快速发展，但仍然有很多疾病的治疗需求得到不到满足。干细胞，尤其是间充质干细胞治疗产品在多种疾病的治疗中都展现出了潜力。未来，过去无计可施的多种疾病有希望被干细胞逆转。随着临床研究的进一步开展，干细胞药物有望陆续上市，并给更多的疾病治疗带来新选择。
参考文献：
[1] Mesoblast Submits Completed Biologics License Application for Ryoncil™ to US FDA
[2] Mesoblast Submits Completed Biologics License Application for Ryoncil™ to US FDA
[3] FDA CLEARS INVESTIGATIONAL NEW DRUG APPLICATION FOR MESOBLAST TO USE REMESTEMCEL-L IN PATIENTS WITH ACUTE RESPIRATORY DISTRESS SYNDROME CAUSED BY COVID-19
[4] FDA Authorizes Athersys to Initiate a Pivotal Clinical Trial Evaluating MultiStem Cell Therapy in Patients With COVID-19 Induced Acute Respiratory Distress Syndrome
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