大幅延长寿命40%!仅需过表达神经元中这种蛋白,还能让运动与生殖能力大改善

“春江水暖鸭先知”,感知衰老,我们的身体各部也有先后,虽然大脑不是最先衰老的器官[1],但其内神经元的活动却一直被认为与衰老进程紧密关联[2, 3]。找寻神经元活动中的关键靶点并实施干预,也许正是阻击衰老的一条通径。

就在上月,一项发表于衰老领域知名期刊《Aging Cell》上的研究指出,仅需过表达多巴胺能神经元中一种名为Mask的蛋白,便足以改善衰老果蝇的运动繁殖能力,并大幅延长了果蝇40%的寿命[4]。这次,我们好像又在抗衰的道路上往前迈进了一大步。

不止快乐多巴胺,

还能治病加抗衰?

多巴胺这种能带来快乐感受的物质,我们并不陌生,而多巴胺能神经元DANs)便正是释放多巴胺作为神经递质的神经元[5],它从中脑延伸到前脑,形成一个半连续的群体,并可划分成多个单独细胞亚群[6]。

多年研究下来,DANs被认为能控制多种大脑功能,如运动能力日常行为(包括情绪、压力等),发挥着脑部“总指挥”的作用[7]。

但当衰老像屋顶漏水般一点点渗透蔓延,即便是“身居高位”、“手握”中枢外周神经系统“调度大权”的DANs,也免不了要“湿脚”:信息转导出现障碍,神经元数量逐步丢失,多种疾病一触即发,其中便有令闻者惊心、患者落泪的帕金森病(一种神经退行性疾病)[8, 9]。

而当下治疗帕金森病的一个重要思路,便是利用间充质干细胞分化形成DANs,替换受损的神经元,进而逆转这一神经退行性疾病[10]。

除此外,部分研究更是发现,DANs还可能在调控生物体衰老方面暗地布局[11-13]。2020年,一项刊登于顶流杂志Cell》子刊的报道称,DANs可通过激活细胞内质网相关蛋白反应,调控外周组织的脂质稳态,适度延长了模式生物线虫的寿命[13]。

  大幅延寿40%!

运动、生殖能力改善传佳音

不仅能治病,还顺带改善了衰老,这一箭双雕真是好!兴许是被如此美好的愿景吸引,研究人员从DANs切入,开始了这场轰轰烈烈的探索。

当研究选择性过表达部分DANs内一种名为Mask的蛋白后,好似时空之门被突然撞开,这群果蝇的寿命一下被延长了40%!原先短暂一生的果蝇居然安安稳稳度过了“百日”,对此只能说句“大受震撼”。

图注:在部分DANs中过表达Mask蛋白,极大延长了果蝇的寿命

不仅如此,在这群“长寿果蝇”身上,还呈现出与对照组大不相同的运动繁殖能力。当过表达Mask蛋白后,衰老果蝇随年龄增长的运动与繁殖能力下降顿时无影无踪,无论性别,果蝇们“腿脚利落”爬更远,“子孙满堂”生得多,堪称是越活越年轻。

图注:过表达Mask蛋白,衰老果蝇的运动能力得到改善,并拥有旺盛的繁殖力

有多巴胺,对抗衰延寿很重要

单纯延长寿命已经很让人兴奋,仿佛凭空从造物主手中又夺来了些时间,再加上还同步改善了衰老相关的外在表现,这难道不就是拥有了派派常挂在嘴边的“健康寿命”?!

随后借助基因工程手段,试验又选择性抑制了神经元内多巴胺合成转运过程中的相关蛋白酶,无一例外的是,即便过表达神经元内Mask蛋白含量,果蝇们从中获得的延寿益处也会大打折扣。

图注:减少多巴胺通路活动削弱了DANs过表达Mask蛋白带来的果蝇寿命延长效应

然而,多巴胺又似乎并非是影响果蝇寿命延长的根源所在,当外源增加多巴胺含量后,并未像预想中那样,迅速恢复以往效果。不仅收效甚微无波澜,还可能因长期补充多巴胺前体(左旋多巴)导致的神经毒性[14]而缩短果蝇寿命。

这一来一往的结果告诉我们,虽然多巴胺传递对DANs信号转导与寿命延长不可或缺,但单纯依靠暴力补充多巴胺或是激活其信号,可能真的没用。

图注:仅依靠增加DANs中多巴胺的产生并不能延长寿命

  延寿正道终浮现,

原是微管稳定性

若问题的关键点不在于DANs中传递的多巴胺,那大概率只能是Mask蛋白了。Mask蛋白作为一种调控因子,对微管蛋白稳定性有重要调节作用[15],而微管不仅作为细胞骨架的组成部分,在细胞分裂细胞器组装等生命过程中更是不可或缺[16, 17]。

条条大路通罗马,在干预微管稳定性后,试验果真得到了与过表达Mask蛋白相似的结果:果蝇被最大程度延寿约40%。原来微管蛋白的稳定性才是“长寿果蝇”的“百日密码”。

图注:增强果蝇微管蛋白的稳定性可显著延长其寿命

时光派点评

仅需过表达一种蛋白,就能意外收获大幅延长寿命的奇效,并在模式动物身上得到了初步验证,不由让人感概,“续命良方”有朝一日可能真会被彻底挖出。

兴奋之余,我们也需承认,这一切还只是个开端,尽管本次研究发现,过表达的Mask蛋白通过调节细胞中微管稳态,达到阻击衰老的奇效,但微管稳态究竟影响了哪些外周组织与信号通路,却仍旧是未知。并且,由于Mask蛋白还能调节细胞转录[18]、自噬[19]等过程,单独拿出其中任一种,都足以影响生命进程。那么,不同调控机制间,又是否会存在串扰?

尽管需要解答的问题还有不少,但不可置否,这次报道依旧是衰老干预领域的重大发现,也将全社会愈发关注的神经退行性疾病与衰老更紧密联系在了一起。如若能彻底摸清机制的内在逻辑并运用,或许到了那天,我们也能说出:“消除衰老就能治愈多数神经退行性疾病”。

—— TIMEPIE ——

参考文献

[1] Schaum, N., Lehallier, B., Hahn, O., Pálovics, R., Hosseinzadeh, S., Lee, S. E., Sit, R., Lee, D. P., Losada, P. M., Zardeneta, M. E., Fehlmann, T., Webber, J. T., McGeever, A., Calcuttawala, K., Zhang, H., Berdnik, D., Mathur, V., Tan, W., Zee, A., Tan, M., … Wyss-Coray, T. (2020). Ageing hallmarks exhibit organ-specific temporal signatures. Nature, 583(7817), 596–602. https://doi.org/10.1038/s41586-020-2499-y

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[9] Cai, Y., Xing, L., Yang, T., Chai, R., Wang, J., Bao, J., Shen, W., Ding, S., & Chen, G. (2021). The neurodevelopmental role of dopaminergic signaling in neurological disorders. Neuroscience letters, 741, 135540. https://doi.org/10.1016/j.neulet.2020.135540

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[16] https://en.wikipedia.org/wiki/Microtubule

[17] Vale R. D. (2003). The molecular motor toolbox for intracellular transport. Cell, 112(4), 467–480. https://doi.org/10.1016/s0092-8674(03)00111-9

[18] Sansores-Garcia, L., Atkins, M., Moya, I. M., Shahmoradgoli, M., Tao, C., Mills, G. B., & Halder, G. (2013). Mask is required for the activity of the Hippo pathway effector Yki/YAP. Current biology : CB, 23(3), 229–235. https://doi.org/10.1016/j.cub.2012.12.033

[19] Zhu, M., Zhang, S., Tian, X., & Wu, C. (2017). Mask mitigates MAPT- and FUS-induced degeneration by enhancing autophagy through lysosomal acidification. Autophagy, 13(11), 1924–1938. https://doi.org/10.1080/15548627.2017.1362524

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