【综述】导致肢端肥大症和巨人症的垂体神经内分泌肿瘤的最新进展
《Journal of Clinical Medicine》 杂志 2021年5月刊载[10(11):2254.] 美国Western Reserve University的Sylvia L Asa和加拿大University of Toronto的Shereen Ezzat撰写的《导致肢端肥大症和巨人症的垂体神经内分泌肿瘤的最新进展。An Update on Pituitary Neuroendocrine Tumors Leading to Acromegaly and Gigantism》(doi: 10.3390/jcm10112254.) 。
【摘要】
生长激素(GH)超量导致生长加速，在儿童时期，临床表现为巨人症。当在青春期骨骺融合后开始时生长激素超量，软组织和骨骼的过度生长导致肢端肥大症。巨人症中持续的生长激素超量也会导致肢端肥大症，在成年期变得明显。
生长激素超量的主要原因是垂体的病变，这是生长激素的主要来源。在这篇综述中，我们提供了各种分泌生长激素（GH）的垂体神经内分泌肿瘤(PitNETs)的临床，放射影像学和病理特征的更新。
这些肿瘤均来源于PIT-1系细胞。那些由生长激素细胞组成的肿瘤可能是致密颗粒性的，类似正常的生长激素细胞，或者是伴不寻常的纤维小体的稀疏颗粒性的。由泌乳素生长激素细胞组成的肿瘤也能分泌泌乳素;由类似泌乳素生长激素细胞组成的罕见的多激素肿瘤也会产生促甲状腺激素（TSH）。有些PitNETs由不像分化的生长激素细胞、泌乳素生长激素细胞、泌乳素细胞或促甲状腺素细胞的未成熟的PIT1谱系细胞组成；这些肿瘤可能导致生长激素超量。一种不寻常的嗜酸细胞性PIT1谱系肿瘤被称为嗜酸细胞干细胞肿瘤，主要是泌乳素细胞肿瘤，但可能表达GH。未成熟的PIT1谱系细胞单独或联合表达不同数量的激素有时会导致GH超量。不符合正常谱系分化的异常肿瘤也可能分泌GH。肢端肥大症/巨人症的特殊的病例是由下丘脑产生GHRH（生长激素释放激素）的神经元所构成的鞍区肿瘤引起的，单独或与稀疏颗粒性生长激素细胞肿瘤相关。每种肿瘤都有不同的临床、生化和放射影像学特征。形态学亚型的详细研究表明形态学分类具有预后和预测价值。
1. 介绍
生长激素(GH)是通过细胞因子受体超家族的成员之一的GH受体(GHR)发出信号的一种191单链氨基酸多肽。它的主要作用是刺激主要在肝脏，但也对几乎身体的每个细胞有直接影响的胰岛素样生长因子(IGF)-1的产生。GH和IGF-1共同调节细胞的生长和代谢，在发育过程中负责正常的生长，并在成年时保持正常的身体成分。生长激素调节葡萄糖和脂肪酸代谢。生长激素的其他作用包括它对心理健康和幸福的影响，以及认知功能，它涉及免疫调节。
GH在垂体中产生，它的合成和分泌受下丘脑的刺激和抑制的调节。主要的刺激来自下丘脑弓状核（the arcuate nucleus of the hypothalamus）产生的生长激素释放激素(GHRH)。主要的抑制因子是下丘脑的室旁核和漏斗核（the paraventricular and infundibular nuclei of the hypothalamus）产生的生长激素抑制素。
生长激素半衰期短(估计约为3分钟)，其分泌是脉动性、复杂的生化评估。循环IGF-1更为稳定，代表GH分泌的综合指标。
这篇综述概述了生长激素超量的特点和导致这种激素超高分泌的各种病理实体。
2. GH超量的表现
生长激素超量导致过度生长。青春期骨骺融合后发病，软组织和骨骼过度生长，导致肢端肥大症表现。骨和软组织毁容（disfigurement）包括前额突出（prominence of the forehead）,鼻子增大,下颌前凸（prognathism of the jaw）,唇舌增厚（thickening of the tongue and lips）,牙齿分离（separation of the teeth）,手足尺寸增加,导致戒指和鞋子尺码增加,腕管综合症,最终有严重的骨关节炎。这些变化是逐渐发生的，由于其发展的隐匿性，它们可能在很长一段时间内不被发现。它们通常被没有目睹其逐渐发展的人一旦发现，而且往往在检查患者的疾病并发症表现时被发现（They are usually detected once found by someone who has not witnessed their gradual development, and often are identified when the patient is being investigated for manifestations of complications of the disease.）。
当生长激素超量在童年起病时，其结果是巨人症。巨人症的过度增长很容易被诊断出来，但即使如此，也可能被推迟。巨人症中持续的生长激素超量也会导致肢端肥大症。
生长激素超量的其他迹象和症状甚至比外部毁容更难以捉摸（more subtle）。生长激素超量会导致2型糖尿病、高血压和心脏肥大（more subtle）、睡眠呼吸暂停、嗓音加深、皮肤增厚(过多皮脂腺分泌活动)、出汗和体味（sweating and body odor）、皮赘生长（the growth of skin tags）、疲劳和肌肉无力。垂体瘤生长和分泌的间接影响包括头痛、视力损害、性欲减退、溢乳和女性月经紊乱。长期来看，GH和IGF-1超量会缩短预期寿命，并可能与身体多个部位发生癌症有关。
不同的表现取决于GH超量的原因。
3.GH超量的原因
最常见的生长激素超量原因是垂体肿瘤，它是生长激素的主要来源。产生GH的腺垂体细胞是PIT1谱系的成员，因为转录因子PIT1是GH基因转录所必需的。分泌生长激素的正常细胞类型是只产生生长激素的生长激素细胞，和同时产生生长激素和泌乳素(PRL)泌乳素生长激素细胞。腺垂体神经内分泌细胞肿瘤，即腺瘤，但最近被认为是垂体神经内分泌肿瘤(PitNETs)，包括这些细胞的肿瘤增生，也包括其他在正常腺体中找不到的不寻常肿瘤细胞。下面将详细讨论这些问题。
垂体依赖性生长激素超量的一个罕见原因是生长激素细胞或泌乳素生长激素细胞的原发性增生;这在种系易感性患者中最为常见，也有报道见于McCune Albright综合征、X-连锁肢体巨人症和Carney复合征)。增生与瘤变的区别（The distinction of hyperplasia from neoplasia）是基于网状模式（the reticulin pattern）。正常腺垂体有腺泡结构（acinar architecture），在腺泡结构中，各种产生腺垂体激素细胞类型的混合物形成腺泡，每个腺泡周围有完整的网状结构（the normal reticulin network）。与此相反，腺垂体细胞肿瘤的正常网状结构被破坏。垂体增生被定义为单个细胞群(在本例中，生长激素细胞或泌乳素生长激素细胞)的多灶性增殖，导致扩张但未破坏网状结构。有许多原发性垂体增生发展为瘤变的例子。
很少情况下，生长激素超量归因于垂体外病变，主要是那些产生超量的生长激素释放激素(GHRH)；这些病变发生在肺、胰腺、肾上腺，偶尔也发生在下丘脑，在那里因为它们导致垂体生长激素细胞增生，它们可以类似原发性腺垂体病变。在胰腺和畸胎瘤中有异常异位产生生长激素的报道。
4. 垂体神经内分泌肿瘤(PitNETs)
至少有六种不同形态的肿瘤类型，每一种都有不同的临床、生化和放射影像学特征。
4．1. 致密颗粒性生长激素细胞瘤
致密颗粒性生长激素细胞肿瘤是典型的病变，几乎一半的GH超量患者都是由它引起的。这些肿瘤由类似于正常生长生长激素细胞组成(图1)。肿瘤细胞在常规组织学上是强嗜酸性的，因为正如其名称所示，它们含有大量的分泌颗粒，而在电子显微镜下，它们是大的、相对均匀的、电子致密的内容物。在免疫组化上，它们的转录因子PIT1呈核阳性，GH和糖蛋白激素(SU)α亚基的弥漫性强胞浆染色，这是正常生长激素细胞的特征，可由这些细胞的高水平cAMP来解释。像正常的生长激素细胞一样，它们有角蛋白中间丝的核周聚集，并被几种角蛋白抗体识别，包括CAM 5.2抗体、AE1/AE3抗体鸡尾酒和细胞角蛋白。偶尔的肿瘤可能有其中含有角蛋白的聚集物的分散的细胞，类似于下面讨论的稀疏颗粒性生长激素细胞肿瘤的纤维小体，但这些肿瘤最初被归类为“中间体（intermediate）”，目前已知在临床上和代谢上与经典的致密颗粒性生长激素细胞肿瘤相似，因此不再单独分类。致密颗粒性生长激素细胞肿瘤通常伴有气色红润的临床特征和显著升高的循环GH和IGF-1水平。生长激素通常是这些肿瘤分泌的唯一的功能性激素。虽然它们产生αSU，但在循环中通常不被测量到，对其在肢端肥大症的临床诊断和治疗中的价值知之甚少。这些肿瘤不产生泌乳素;大肿瘤患者可出现高泌乳素血症，但一般在200 ug/L以下，其原因是垂体柄多巴胺能神经元中断，从紧张性抑制（tonic inhibition）中自正常腺体释放出来。据报道，单纯生长激素细胞肿瘤患者比那些合成泌乳素的肿瘤患者更容易出现糖代谢异常，这一发现与GH/IGF-1水平或肿瘤侵袭性无关，似乎与IGF-1正常化无关。诊断时的平均年龄在50岁左右。影像学显示垂体瘤，从鞍内微肿瘤(图2)到向外侧侵袭海绵窦的较大病变。在钆剂给药下，通常发现在肿瘤周围或旁边受压的正常腺体，表现出有肿瘤中看不到的强化。T2加权成像表现为典型的低信号。气色红润的肢端肥大症也会出现MRI上可以看到的特征，包括前额隆起（frontal bossing），大舌头，皮肤增厚，导致头皮冗余和波纹状（redundancy and waviness of the scalp）。
图1。致密颗粒性生长激素细胞瘤的形态学。肿瘤细胞具有丰富的嗜酸性胞浆，在血管间质内形成实性的巢和腺泡。肿瘤细胞表现出强烈的PIT1反应性以及对GH和糖蛋白激素(SU) α亚基的弥漫性胞浆染色。角蛋白染色显示核周阳性。没有使用比例尺。
图2。致密颗粒性生长激素细胞瘤的磁共振成像。蝶鞍内有一个鞍内肿瘤(左侧，直箭头);T2加权成像为低信号(右侧，直箭头)。注意增厚的波浪状皮肤(左侧，弯曲箭头)和额部隆起(左侧，V型线条)为肢端肥大症的表现。
4．2. 稀疏颗粒性生长激素细胞肿瘤
稀疏颗粒性生长激素细胞腺瘤也是GH超量的常见原因。这些肿瘤(图3)由表达核PIT1和胞质GH的生长激素细胞组成，但GH阳性通常较弱，且呈局灶性，肿瘤细胞与正常生长激素细胞不相似。分散的(discohesive)细胞在常规组织学上是嫌色性的，在电子显微镜下观察到具有明显的细胞核扭曲的细胞质内容物(a prominent cytoplasmic inclusionthat distorts the nucleus )且有对应的中间丝的聚集。存在于超过70%的肿瘤细胞中的所谓的“纤维小体”占肿瘤细胞细胞质的大部分，捕获少量的分泌颗粒和这种肿瘤的标志物的其他由CAM 5.2、AE1/AE3和CK18抗体修饰的细胞器。这些肿瘤通常不表达任何其他垂体激素，包括αSU。肿瘤细胞的分散性通常很明显，并与E-钙黏蛋白表达的缺失有关。稀疏颗粒性生长激素细胞肿瘤的临床表现更为微妙，容易被忽视，导致临床误诊为“静默性生长激素细胞瘤”。真正的静默性生长激素细胞肿瘤确实会发生，但要正确分类，它们必须被证明不会引起全身GH或IGF-1超量。相比之下，这些“静默性”肿瘤导致循环GH和IGF-1水平适度升高，通常低于致密颗粒性肿瘤。稀疏颗粒性生长激素细胞瘤不产生额外的激素，如果存在高泌乳素血症，很可能是由于垂体柄中断(见上文第4.1节)。如上所述，与分泌泌乳素的肿瘤相比，稀疏颗粒性生长激素细胞肿瘤患者更容易出现糖代谢异常，详见下文。平均发病年龄比致密颗粒性肿瘤患者小10岁。这可能是因为它们生长较快，较具有结构上的进袭性，但也可能是因为它们似乎是包括早期发病的巨人症的种系AIP突变患者的标志。也有证据表明在这种类型的散发性肿瘤中，AIP下调。这些肿瘤是典型的侵袭性大肿瘤，在诊断时伴有鞍外浸润(图4)；钆剂增强识别残留的非肿瘤腺体。在T2加权磁共振成像上表现为典型的高信号。
图3。稀疏颗粒性生长激素细胞肿瘤形态。肿瘤细胞松散且多形性，在H&E上可见明显的胞浆淡色小球(左上，箭头)。肿瘤细胞核中PIT1强烈阳性，突出了肿瘤的多形性。GH染色弱而局灶性，很容易被忽略。角蛋白染色可识别在绝大多数肿瘤细胞中所发现的高度特征性纤维小体，是这种类型肿瘤的标志物。
图4。稀疏颗粒性生长激素细胞瘤的磁共振成像。垂体瘤向上扩展压迫视神经交叉，并向下浸润经蝶鞍底进入蝶窦(右、左，直箭头)。T2加权成像呈高信号。
4．3． 泌乳素生长激素细胞肿瘤
泌乳素生长激素细胞肿瘤在形态和临床上与致密颗粒性生长激素细胞肿瘤非常相似。它们来自于泌乳素生长激素细胞，这是一种既能分泌生长激素又能分泌乳素的正常细胞；这些细胞被认为是一种液体细胞群，在怀孕和哺乳期将生长激素细胞转变为泌乳素细胞，并在哺乳期结束时恢复为生长激素细胞。除了超微结构外，它们几乎在各方面都与生长激素细胞相似，它们有更多的多形性分泌颗粒，并表现出错位的胞吐作用，这是泌乳素分泌的一个特征。泌乳素生长激素细胞肿瘤(图5)由强嗜酸性、致密颗粒性细胞组成，它们表达PIT1和雌激素受体α(ERα)，在大多数肿瘤细胞中，它们具有很强的胞浆GH反应性以及αSU、泌乳素的含量不同。它们的角蛋白呈见于致密颗粒性生长激素细胞瘤的核周模式。临床上和生化上，与致密颗粒性生长激素细胞瘤相似，表现为气色红润，GH、IGF-1水平升高，但由于肿瘤分泌催乳素，表现也包括闭经、性欲减退等，也表现有泌乳素超量。泌乳素生长激素细胞肿瘤患者不太可能出现不依赖GH/IGF-1水平的糖代谢异常。这些肿瘤有时在年轻患者中发现，是McCune-Albright综合征、Carney复合征以及早期起病的如X-LAG的X -连锁肢端肥大巨人症等的特征性特点，可能与潜在的增生有关。像它们的致密颗粒性生长激素细胞瘤一样，影像学显示垂体肿瘤，从鞍内病变到侵袭海绵窦侧方的病变(图6)，缺乏钆增强。在一个系列中，它们在诊断时比单纯分泌GH的肿瘤更小，侵袭性更少，因此获得了更好的大体全切除。肿瘤在T2加权磁共振成像上呈典型的低信号，使其在影像学上难以与纯致密颗粒性生长激素细胞肿瘤相鉴别，但在临床、影像学和形态学上与稀疏颗粒性生长激素细胞肿瘤可明显鉴别。
图5。泌乳素生长激素细胞瘤的形态学。这些肿瘤类似于致密颗粒性生长激素细胞瘤(与图1相比)。它们是由强嗜酸性细胞组成的片状或巢状细胞，染色可见PIT1、GH和αSU，但除此之外，它们表达核ERɑ，在胞浆中泌乳素(PRL)呈不同的阳性。
图6。泌乳素生长激素细胞肿瘤的磁共振成像。蝶鞍肿大，肿瘤向上和向左压迫正常腺体;肿瘤向外侧浸润，侵袭右侧海绵窦(白色箭头)。
4.4.成熟的多激素PIT1谱系肿瘤
成熟的多激素PIT1谱系肿瘤与泌乳素生长激素细胞瘤相似，但也产生TSH。这些嗜酸性肿瘤表达PIT1、ERα和GATA3 ；后两者可能是局灶性的，通常分别与泌乳素和TSH的表达相对应，而PIT1、GH和αSU的表达通常呈弥散性阳性。角蛋白通常呈弥漫性和核周分布。这些患者可能表现为继发性甲状腺功能亢进。它们通常与气色红润的肢端肥大症、非常高水平的GH、IGF-1、泌乳素和在有T4和T3血清水平升高情况下不适当地正常的TSH有关。在影像学上，它们可能表现为侵袭性大肿瘤，或较少见的鞍内小肿瘤。在T2加权磁共振成像上，像致密颗粒性生长激素细胞肿瘤和泌乳素生长激素细胞肿瘤，呈低信号。
4.5.未成熟的PIT1-谱系肿瘤
未成熟的PIT1谱系肿瘤有时与肢端肥大症有关，但临床特征是多变的。这些肿瘤由未成熟细胞组成，这些未成熟细胞均表达PIT1，但缺乏该细胞谱系末分化细胞的形态学和免疫组化特征(图7)。虽然细胞通常呈纺锤形，但也可能是多边形。它们都表达PIT1，但ERα、GATA3、GH、泌乳素和TSH的表达通常是局灶的和多变的。角蛋白模式也是多变的，肿瘤细胞可能是阴性的。它们可能表现为核周角蛋白丝，并含有胞浆纤维小体。这些肿瘤最初被归类为“静默亚型3”肿瘤，因为它们最初被认为是静默性促肾上腺皮质激素细胞瘤的变体。临床特征是高度多可变的。生长激素超量是约10 - 20%的此类肿瘤患者的临床特征；TSH超量更为常见，而高泌乳素血症往往可归因于肿瘤的分泌，而不是垂体柄效应。发病年龄变化很大，但这类肿瘤的患者相当年轻化，甚至在18岁以下，且有部分患者被诊断为多发性内分泌瘤1型。在影像学上，这些几乎都有是广泛侵袭的大肿瘤(图8)，包括侵袭海绵窦，也侵袭斜坡和向下侵袭蝶窦。它们是进袭性肿瘤，经常需要多次手术、放疗和附加全身治疗。
图7。未成熟PIT1谱系肿瘤的形态。多边形细胞到梭形细胞一致表达PIT1，突出核异型性，核内包涵体呈阴性染色。与临床表现一样，激素和角蛋白的免疫反应性变化极大;肿瘤引起肢端肥大和甲状腺功能亢进，可见GH、TSH、PRL和SU染色。符合CAM 5.2的角蛋白反应强烈，可见局灶性纤维小体。
图8。未成熟PIT1谱系肿瘤的磁共振成像。这个巨大的肿瘤向两侧侵袭海绵窦(箭头，左侧)并向上延伸，在鞍膈上方形成“雪人样”的肿块(箭头，右侧)。
4.6。嗜酸性干细胞肿瘤
嗜酸性干细胞肿瘤是一种罕见的病变，其形态特征是强烈的嗜酸细胞改变，伴在常规组织学中可见的巨大的线粒体形成(图9)。这些肿瘤被认为来自生长激素细胞和泌乳素细胞的前体；它们表达PIT1、ERα和泌乳素，并集中表达GH。生长激素细胞肿瘤几乎总是有强烈的角蛋白阳性并可能形成纤维小体，而泌乳素细胞可能只有弱阳性甚至阴性。因此，并不奇怪，嗜酸性干细胞肿瘤有不同的角蛋白表达，但它们可能比泌乳素细胞肿瘤有更强烈的阳性，甚至可能形成散在的纤维小体。这些肿瘤的临床表现类似泌乳素瘤；然而，更仔细的检查将揭示不同于泌乳素细胞瘤，高泌乳素血症的程度高时虽然会归因于垂体柄受压，但与肿瘤大小无关。仅这一点就应引起对该肿瘤类型的怀疑，但除此之外，该患者可能有一种被称为“难以捕捉的肢端肥大症（fugitive acromegaly）”的现象，其临床和起伏不定的生化特征非常微妙（very subtle clinical and fluctuating biochemical features）。在影像学上，这些几乎都是侵袭海绵窦的大肿瘤(图10)，有时向下进入蝶窦。这些肿瘤是罕见的，对其临床病理特征并没有广泛的研究。在儿童和有SDHx突变的患者中也有报道。
图9。嗜酸细胞干细胞瘤的形态。PIT1系嗜酸细胞瘤组织学特征为丰富的颗粒状淡色嗜酸细胞质和散在的细胞质空泡，这些空泡代表扩张的巨大线粒体。肿瘤细胞表达核PIT1和ERα。广泛的PRL染色显示对应于高尔基区的似核状球状为主的染色模式。散在的肿瘤细胞也表达生长激素，这解释了在这些肿瘤患者中生长激素超量的变化。
图10。嗜酸性干细胞肿瘤的磁共振成像。大肿瘤充满蝶鞍并延伸至右侧海绵窦(左侧，箭头)，并特征性地向下延伸至蝶窦(右侧，箭头)，与高泌乳素血症有关，但与肿瘤大小不成比例；生化评估显示IGF-1轻度升高。
4.7.产生生长激素的混合性肿瘤
产生生长激素的混合肿瘤是一组高度多变的肿瘤。最常见的是混合生长激素细胞-泌乳素细胞肿瘤（mixed somatotroph-lactroph tumors）(图11)，但其他为同时发生的多发肿瘤（other synchronous multiple tumors occur），其形态取决于成分的细胞类型。生长激素超量的表现取决于产生生长激素的肿瘤的比例和该成分的细胞分化（the cytodifferentiation of that component）(致密颗粒性生长激素细胞、稀疏颗粒性生长激素细胞和泌乳素-生长激素小脑)，以及与其混合的其他成分的功能和大小。在一个研究系列中，混合性肿瘤比泌乳素生长激素细胞瘤更大，侵袭性更强，高泌乳素血症程度更高。
图11。致密颗粒性生长激素细胞瘤和稀疏颗粒性泌乳素细胞瘤的形态。这个病人表现为肢端肥大症和高泌乳素血症。肿瘤类似于致密颗粒性生长激素细胞瘤，但也有分散的细胞和透明的细胞质。PIT1呈弥漫性核阳性，但仅散在细胞表达ERα。GH阳性细胞很多，但有明显的阴性细胞，取而代之的是对PRL表现出近核球形反应性的透明细胞。这些肿瘤患者生长激素超量的程度通常与产生生长激素的细胞数量以及呈致密颗粒性的，或如本例，呈稀疏颗粒性纤维小体的产生生长激素的细胞类型成正比。
4.8。不寻常的多激素肿瘤
在生长激素超量的患者中也有罕见的多激素肿瘤的报道。这些单形性肿瘤具有PIT1谱系和其他谱系的证据。这些是高度多变的，从这些异常罕见的病变中不能得出一致的关系。
5. 下丘脑
由神经元组成的罕见下丘脑肿瘤可产生GHRH。大多数为神经节细胞瘤（gangliocytomas），曾被报道为纯神经元瘤（ pure neuronal tumors）的肿瘤由下丘脑分化的大细胞神经元（ magnocellular neurons）组成，但更常与稀疏颗粒性生长激素细胞瘤相关(图12)。这些肿瘤发生在任何年龄，并引起显著的肢端肥大症甚至巨人症。临床和生化特征的细节没有得到很好地描述，在作出病理诊断之前，大多数没有被怀疑为下丘脑肿瘤。然而，仔细的成像有时可以识别下丘脑的延伸，为诊断提供线索(图13)。神经细胞瘤（ Neurocytomas ）是由小神经元（small neurons）组成的肿瘤；它们很少发生在下丘脑，大多数与垂体后叶加压素产生的不适当利尿综合征有关（ the syndrome of inappropriate diuresis due to production of vasopressin ）；然而，有报道称神经细胞瘤是导致肢端肥大症的罕见原因。
图12。下丘脑神经节细胞瘤伴稀疏颗粒性生长激素细胞瘤的形态学观察。这个肿瘤由两种要素组成;病灶的大部分是类似于图3所示的稀疏颗粒性生长激素细胞瘤，但有分散的神经纤维网区域，伴有大的神经元，称为“神经节细胞”，其中一些是双核的。神经元含有GHRH的免疫反应性，而生长激素细胞有由角蛋白CAM5.2染色装饰的纤维小体，。
图13。下丘脑神经节细胞瘤伴稀疏颗粒性生长激素细胞瘤的磁共振影像。肿瘤充满蝶鞍和左侧海绵状窦，但也与下丘脑(白色箭头)有较薄的附着。
6. 结论
生长激素超量表现为从儿童期持续的巨人症（continuum of gigantismin childhood），成年期发生的肢端肥大症。它是由神经内分泌肿瘤引起的，绝大多数发生在蝶鞍。各种垂体神经内分泌肿瘤产生生长激素，引起不同的临床、生化和放射影像学表现。最典型的情况是由致密颗粒性生长激素细胞垂体瘤而导致的气色红润的（florid）肢端肥大症；然而，这仅代表生长激素超量的一半病例。稀疏颗粒性生长激素细胞肿瘤不具有生长激素超量的气色红润的特征，往往有较大的肿块，可以从T2加权成像上的高信号来识别。泌乳素生长激素细胞瘤在各方面都与致密颗粒性生长激素细胞瘤相似，但除此之外，它们还表达泌乳素，导致显著的高泌乳素血症。成熟的多激素PIT1谱系肿瘤本质上是也表达TSH的，泌乳素生长激素细胞瘤，并可能与甲状腺功能亢进有关。嗜酸性干细胞肿瘤和未成熟的PIT1谱系肿瘤分化较差，且临床表现极为多变；并不是所有的患者都有生长激素超量，当有生长激素超量时，它是多变的；这些肿瘤还与高泌乳素血症有关，未成熟的PIT1谱系肿瘤，还与甲状腺功能亢进有关。这两种变异往往更具侵袭性，对药物治疗也更具耐药性。不寻常的多激素PitNETs不能维持腺垂体谱系的保真度（fidelity），可产生生长激素与其他激素，如促肾上腺皮质激素或促性腺激素。还有可以由两个或甚至三个细胞群组成的混合性PitNETs，增加这些多种肿瘤亚型的复杂性；在这种情况下，生长激素超量的临床表现取决于细胞类型和产生生长激素的成分的比例。另一种罕见的情况是下丘脑产生GHRH的神经节细胞瘤，它可能刺激生长激素细胞增生，但更常见的是与稀疏颗粒性生长激素细胞PitNET共存。虽然PitNETs引起肢端肥大症的临床表现可以相当直接，但这些疾病的患者面临许多挑战。这种复杂性来自于多样性的肿瘤细胞谱系，这些谱系导致产生不同的激素和不同的肿瘤生长进程模式。这种临床谱系的基础（ The underpinnings）来自于肿瘤的形态学分类。然而，这种分类需要在更广泛的临床、生化和放射影像学范式中进行细化。正如多项研究所显示的那样，区分肿瘤的重要性在于它们的预测价值。希望进一步的进展将更好地指导下一代GH超量疾病筛查和管理方法的发展。