可治性罕见病—先天性中枢性低通气综合征
一、疾病概述
先天性中枢性低通气综合征(congenital central hypoventilation syndrome，CCHS)属于常染色体显性遗传伴外显不全的疾病，是指清醒时有充足的通气，但在睡眠状态下肺泡通气不足，出现低氧和高碳酸血症，而机体对此变化的反应受损，没有做出增加呼吸频率和幅度的相应反馈。严重的病例在清醒期和睡眠期都可以发生低通气。在出生1个月后出现间歇或持续性的低通气或低氧血症，在排除明显的代谢性疾病、心肺疾病或神经肌肉疾病后，需要考虑存在CCHS的可能。CCHS可以伴有自主神经功
能障碍，包括心血管和眼部的调节功能障碍。CCHS是一个排除性的诊断即需要在排除了心脏、神经、肺部和其他常见的疾病后，才能考虑诊断为CCHS。美国CCHS的发病率约为1/200 000[1]，国内尚无相关数据报道，发病情况无年龄和种族间的差异。
二、临床特征
CCHS特征性的表现是不伴有神经肌肉病变、心肺疾病或代谢性疾病的睡眠依赖的低通气综合征，重症病例在清醒期也可以出现低通气的情况。CCHS患者的临床表现根据低通气严重度的不同而存在羞异。
典型的临床表现是在新生儿期睡眠时出现青紫，动脉血氧饱和度下降及二氧化碳分压升高。然而，即使在清醒期亦不会出现呼吸频率的增快和幅度增加。在睡眠期和清醒期，患儿对于高碳酸血症和低氧血症触发的通气敏感性减弱或缺乏。部分婴儿起病较晚，其右心衰竭表现如发绀、水肿等可以是CCHS的首发症状。在婴儿期，这些症状常被误认为是青紫型的先天性心脏病，而心导管检查只发现肺动脉高压的情况。症状轻微的CCHS婴儿可以表现为睡眠时心动过速、多汗和（或）青紫。临床症状现在童年后期或成人期的被称为迟发型中枢性低通气综合征，亦有文献报道[2]。这些患者的低通气或对于低氧血症／高碳酸血症反应性的改变常常继发于一些触发因素如呼吸道感染、镇静、麻醉或睡眠呼吸暂停之后。
CCHS患者可以同时伴有自主神经功能障碍。可以表现为心血管方面异常，如原发性窦性心动过缓、心律失常、心率变异度下降和血压改变；体温调节功能的异常，如大量出汗、体温下降或感染时无法出现发热表现；瞳孔对光反应迟钝。约20%的CCHS患者可以同时伴有先天性巨结肠，被称为Haddad综合征[3]。5%～10%的CCHS患者会出现神经嵴起源的肿瘤如神经母细胞瘤。
三、诊断
初始的评估包括胸部影像学检查、X线透视膈肌运动检查、支气管镜、心电图、24 h动态心电图、心脏超声、脑／脑干MRI扫描和全面的神经系统评估甚至可能需要肌肉活检。测定尿液和血清的左卡尼汀水平以排除先天性脂肪酸代谢缺陷。详细的眼科检查以评估瞳孑L的反应性和视盘的解剖结构。对于
伴腹胀和排便延迟的病例需要进行直肠活检排除先天性巨结肠。与此同时，患者需要接受睡眠期和清醒期自主呼吸的评估。
PHOX2B基因突变是导致CCHS的主要原因。PHOX2B基因位于4q12，编码的蛋白质含2条丙氨酸重复序列，正常情况下由20个丙氨酸重复序列组成，基因型为20/20。突变位点往往发生PHOX2B基因的第3外显子，导致丙氨酸重复序列的长度发生改变，出现24～33个丙氨酸的重复序
列，即基因型为24～33/20，这是最常见一种突变情况，称为丙氨酸重复序列突变(polyalanineexpansion repeat mutation，PARM)，其他约10%的为非丙氨酸重复序列突变(non - PA rcpeatmutation．NPARM)，包括错义、无义和移码突变。CCHS患者PHOX2B基因型与表型之间具有一定
的相关性。在PARM基因型中，约38%患者需连续通气支持，对其突变序列的长度测定，可预测患者通气功能受损的严重程度，基因型20/25和基因型20/24的成人患者，低通气的程度较轻，一般仅需在夜间进行呼吸支持。基因型20/25的患儿需要连续通气支持治疗的比例也较低，而基因型20/27～33
的患儿则经常需要连续通气支持治疗。NPARM基因型CCHS患者约69%需连续通气支持，且并发巨结肠和神经嵴源性肿瘤的比例较PARM基因型高[4]。
此外，至今有20例CCHS病例被证实与其他基因突变相关，这些基因通常参与神经嵴细胞或内皮缩血管肽途径组分的发育。在一些病例中，非PHOX2B基因突变和PHOX2B基因突变共同存在，表明前者可能起到修饰基因的作用[5]。
四、鉴别诊断
1．阻塞性睡眠呼吸暂停综合征
该疾病主要指睡眠时，由于上呼吸道阻塞造成的呼吸暂停。上呼吸道阻塞可以是完全的或是部分的。扁桃体腺样体增大是造成疾病的主要原因。通过整夜多导睡眠仪的检查可以进行诊断。
2．肥胖低通气综合征
该疾病的特点是肥胖（BMI>同年龄段的笫95百分位数）、睡眠呼吸紊乱和慢性日间肺泡低通气(PaC02≥45 mmHg和Pa02 <70 mmHg)。90%的患者伴有阻塞性睡眠呼吸暂停，10%伴有睡眠期低通气。造成该疾病的机制尚不完全清楚。据推测可能是由于肥胖相关的机械因素影响了肺功能，改变
了呼吸驱动以及造成睡眠呼吸疾病，最终导致疾病的发生。
3．先天性肌病
是一组病理上以先天肌纤维结构异常为特征，临床表现为全身性肌张力低下、肌萎缩、肌力弱，病情进展缓慢或相对稳定的一组肌肉疾病。肌肉活检是诊断和鉴别诊断先天性肌病的重要手段。
4．原发性肉碱缺乏症
是由于肉碱转蛋白功能缺陷所致，属于常染色体隐性遗传病。肉碱缺乏导致长链脂肪酸不能进入线粒体而在细胞质中蓄积，同时脂肪酸氧化代谢途径能量生成减少，进而出现一系列生化异常及脏器损害。是一种潜在的致死性疾病，可出现心肌、骨骼肌、肝脏等组织的慢性进行性损害表现。影响呼吸肌可以造成低通气表现。可以通过肉碱浓度测定进行筛查，基因检查可以确诊。
五、治疗
CCHS是终身疾病，每个患者需要的诊疗和支持需要多学科的共同参与。CCHS患者需要接受每年2次的通气功能评估，不仅是清醒期也包括整个睡眠期。评估内容包括不同的生理状态下的通气反应。其他需要每年评估的项目包括72 h动态心电图，超声心动图，自主神经功能评估和神经认知功能。
CCHS的婴儿可以有明显的肌张力低下和暂时性的喂养困难。此外，中重度的胃食管反流在CCHS中很常见，需要早期使用促胃肠动力药物和抗反流药物干预。如果问题严重并且持续存在，需要采取外科手术治疗。
CCHS诊断成立后，需要耳鼻咽喉科医师对患儿进行气管切开手术。患儿需要接受家庭机械通气治疗，24h的专业护理，血氧饱和度和呼气末二氧化碳的持续客观监测。根据肺泡低通气的严重度，部分患者只需要在夜间接受机械通气，而另一些患者则需要接受整天不间断的机械通气支持。机械通气可以采用间歇指令通气模式(SIMV)。使用不含气囊的气管插管可以减少肉芽组织的增生。机械通气参数设置时，需要增加容积和气道分压以补偿气管切开处的漏气。目前，部分研究报道支持在CCHS息者中使用无创通气治疗。鼻罩通气被证实对年龄大于7～8岁、仅夜间依赖机械通气的CCHS病例而言是一种有效而微创的治疗方法。这种方法不仅临床有效，也是家长和患者更易于接受的通气方法，甚至对于曾经使用其他通气方式的儿童也可以在短时间内成功的转换为无创通气[6]。
当婴儿需要开始自由活动时，可以考虑植入膈肌起搏器以提高生活质量。白天，CCHS患者接受膈肌起搏可以提供更大的活动自由性‘明。CCHS儿童的活动不受任何限制，但是活动过程中需要接受严密监护尤其是水上运动如游泳、潜水等。
六、典型病例
患儿，男，7个月，来自安徽，入院前14天出现精神疲软，嗜睡，少许咳嗽，无发热，无呕吐、腹泻等表现。入院前12天，当地医院就诊，诊断为“呼吸道感染”，予以抗感染及补液支持治疗。在输液过程中出
现呼吸暂停，心率下降，立即予心肺复苏，持续10～15 min后改善，收治监护病房。患儿伴有肝功能和心肌损害，肺动脉高压，经对症支持和机械通气治疗12天后好转。住院期间，呼吸平稳，自主呼吸良好，予拔除气管插管。但拔管后24 h，因动脉血气分析提示二氧化碳潴留明显而再次气管插管。患儿带气管插管转入上海儿童医学中心。
患儿系G2P1，足周剖官产，出生体重4 000 9。否认产时窒息抢救史。目前不会独坐、翻身和爬。父母体健，否认家族性遗传病史。患儿出生23天时，因“新生儿肺炎”住院治疗，机械通气1月余，当时存在撤机困难。人院查体：T 36℃，P 70次／分，自主呼吸频率20次／分钟，血压85/53 mmHg，Sp0296%（吸氧）。体重9.0 kg，头围48 cm，发育中等，面容无特殊。胸廓无畸形，未见气促，无吸凹。两肺呼吸音粗，未闻及哕音。心律齐，心音有力，未闻及杂音。腹软，肝脾肋下未触及。四肢水平运动良好，余神经系统检查未见阳性体征。辅助检查：ECG检查示窦性心动过缓、不完全性右束支传导阻滞、右心室大、T波变化。超声心动图示肺动脉高压(72 mmHg)。血氨、电解质、血糖正常。血、尿串联质谱氨基酸谱和酰基肉碱谱正常。肌电图检查未见肌源性和神经源性损害。头颅MRI扫描示双侧侧脑室增大，脑沟加深，双侧额顶部硬膜下积液。
人院1周后，患儿自主呼吸良好，血气正常，肺部感染控制，超声心动图未见肺动脉高压，予撤机。约36h后，患儿睡眠状态下呼吸出现浅慢（18～20次／分），反应差，未见三凹征等呼吸困难表现。血气分析：pH 6.838，PaC02 176 mmHg，超声心动图检查示肺动脉高压(59 mmHg)。再次予机械通气，以双水平正压通气模式治疗。患儿存在觉醒时呼吸活跃，潮气量6～10 ml/kg;入睡后依赖呼吸机，自主呼吸呼吸减慢，潮气量减小，出现二氧化碳潴留，氧合下降，需增加机械通气的呼吸频率或压力支持才能维持正常的PaC02。在PaC02 >60 mmHg及Sp02<90%的情况下，未出现增加呼吸频率和幅度表现。鉴于机械通气后，患儿病情尚稳定，肺动脉高压好转，于人院后第24天再次拔除气管插管，在未吸氧情况下监测呼吸及氧合情况显示，觉醒时和入睡后呼吸频率分别为30～35次／分和20次／分．Sp02分别>95%和88%～92%。考虑到患儿肺部感染基本控制后，仍存在撤机困难，以二氧化碳潴留为主，且入睡后出现通气功能障碍。同时相关辅助检查排除了原发心肺疾病、先天性代谢性疾病和脑干损伤，拟诊为先天性中枢性低通气综合征，并对患儿及父母采血进行PHOX2B基因检测。
基因分析结果：PHOX2B第3外显子存在突变（基因型为20/25），即出现25个GCN(包括GCA、GCG、GCC和GCT)，比正常入多5个丙氨酸，导致蛋白质结构和功能的改变（见下图）。患儿父母PHOX2B基因未检测出突变。
患儿出院后接受家庭无创通气治疗，每2个电话随访1次，患儿无呼吸道感染表现，呼吸和循环情况尚平稳，喂养正常，患儿目前随访至11月龄，会坐，不会扶站。