发现早期肿瘤、判断预后的循环肿瘤细胞检测在结直肠癌中的应用！
邱立新，就职于复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科。主要从事胃癌、肠癌等恶性肿瘤的化疗、靶向治疗、免疫治疗和研究。创办了肿瘤科普公众号“邱立新医生（qiulixinyisheng）”。
在International Journal of Cancer、European Journal of Cancer等发表SCI论文65篇，累计影响因子约300 分，其中第一或并列第一作者SCI论文40篇，累计影响 因子约180分。副主编《赢在论文*术篇》、参编《实用循证医学方法学》。负责国家自然科学基金、中国临床肿瘤学科学基金等。获得教育部科技进步二等奖、上海市医学科技进步奖三等奖、上海医学院首届青年学者论坛二等奖等 。
近年,结直肠癌(CRC)的发病率与死亡率在全球范围内不断攀升,已成为威胁人类健康的第三大癌症。随着手术、放化疗及靶向治疗等综合治疗手段的应用, CRC患者的预后得到有效改善,其５年生存率,１０年生存率已分别达到６５％与５８％。尽管如此,仍有一半以上的CRC患者在疾病进展过程中会出现肿瘤复发、远处转移,并最终导致死亡。因此,如何有效监测疾病进展并准确判断预后一直是CRC研究领域的热点。
循环肿瘤细胞( CTCs) 来源于原发肿瘤细胞的克隆 ,存在于CRC发生的早期阶段 ,并且在肿瘤形成、发展、转移过程中发挥重要作用 。相较传统组织学活检 CTCs检测作为一种“液态活检”,具有创伤小、可重复检测、特异性及敏感性高等优势, 可提供CRC患者疾病状态的实时信息,有助于CRC的早期筛查、预后评估及治疗反应监测等,为CRC 的诊治开辟了新视野。
目前CRC CTCs术后检测时间点尚无公认标准,对于术后随访,我们推荐根据NCCN结肠癌及直肠癌指南中所提到的随访时间,同时进行CTCs的检测。结合病史及查体,术后前2年,每 3-6个月复查１次;３~ ５年,每６个月复查１次;５年后,根据情况,决定是否需要继续行CTCs检测。
CTCs 的临床意义
早期筛查 CTCs在健康人及良性结直肠疾病患者的外周循环中含量极少 ,这使得CTCs 检测作为CRC早期筛查的方法成为可能。由于CTCs检测平台的差异,CTCs 在CRC早期筛查中的敏感性亦不相同。基于免疫学原理的CellSearch平台研究发现,Ⅰ~Ⅳ期 CRC患者的CTCs敏感性分别为4.9％、10.5％ ~20.7％、 8.3％ ~ 24.1％、18.8％ ~ 60.7％ ,总敏感性为10.5％。基于物理原理分筛CTCs的 CTC-Biopsy平台的数据优于CellSearch平台,其对应的敏感性分别为 12.5％,31％、74％ 与 91.7％,总敏感性为52.8％。2018年 ASCO会议的一项纳入 620例受试者的前瞻性临床研究表明,使用CellMax仿生平台(ＣＭｘ) 检出CRC癌前病变的敏感性为76.6％,与结肠镜的筛查效果 (76％ ~94％)接近;而对于CRC 的敏感性高达 86.9％,超过粪便潜血试验(FOBT)的筛查效果(62％ ~ 79％),与结肠镜检查的效果相同(75％ ~93％) 。因此,在合理选择CTCs检测平台、控制检测成本、制定并完善相应检测指征及判读标准的前提下,使用CTCs检测作为CRC早期筛查的方法是合理可行的。
预后判断
１、 非转移性结直肠癌（CRC） 不论哪种检测方法,对于CRC而言, 外周循环中检测到 CTCs (或CTM) 即提示预后不良。CTCs 作为一种预后因子,可能优于传统的病理学分期。研究表明,对AJCC Ⅰ-Ⅲ期的CRC 患者,术前外周血CTCs是患者总生存期及无进展生存期强效且独立的预测因子。与术前外周血中 CTCs阴性患者相比,阳性患者( ≥１个 CTC/ 7.5mL 血液) 的总生存期及无进展生存期均显著下降 。外周循环CTCs数量与预后亦有相关性, 术前CTCs数量越多,术后出现远处转移的可能性越高。当外周循环CTCs数量达到5个/ 2ｍＬ血液时,术后１年内发生远处转移的概率升高８倍。因此,对于CRC患者,术前外周循环检测到CTCs可视作肿瘤复发或远处转移的高危因素,术后应规律复查,密切随访,适当予以更为积极的治疗。
2、转移性结直肠癌（mCRC）
目前认为,CTCs是恶性肿瘤血行转移的基础 ,因此,在 ｍCRC 患者中, 外 周循环的CTCs数量较CRC 患者更多 ,其作为预测因子的标准亦与CRC有所不同。研究表明,不论在基线水平抑或接受辅助治疗(包括化疗和/ 或靶向治疗)后,当外周循环CTCs≥３ 个/ 7.5ｍＬ血液或检测到 CTM时,提示预后不良,相应的 ｍCRC 患者的总生存期及无进展生存期显著下降 。外周循环CTCs与患者年龄、辅助治疗方案、癌胚抗原水平及 ECOG评分等均是 ｍCRC患者总生存期及无进展生存期的独立预测因子,联合应用在提示预后方面具有重要的临床意义。目前,对于CTCs≥３ 个/ 7.5mL 的 ｍCRC患者是否需要更改治疗方案尚无高级别证据支持,尚待后续研究。
３ 疗效预测
除外CTCs在判断预后方面的作用,治疗过程中,动态监测外周循环CTCs水平,有助于了解患者的治疗效果。对于接受根治性手术的CRC患者,术后24h内CTCs水平显著下降, 提示手术效果良好, 肿瘤复发的可能性 低 。对于接受化疗和/ 或靶向治疗的 ｍCRC患者,经过治疗后CTCs数量下降,表明治疗有效,患者总生存期及无进展生存期显著延长。外周循环中CTCs的数量与疾病的进 展呈正相关,治疗过程中或术后复查时规范检测CTCs可帮助判断疾病的状态,与影像学检查及肿瘤标记物(CEA)检测联合应用具有更高的临床指导价值。
展 望
CTCs虽然很早就被发现,但由于技术条件的限制,其应用于CRC临床诊疗的过程困难重重。而近年,由于CTCs分离检测技术的发展与成熟,使其在临床应用中变得切实可行。众所周知,恶性肿瘤是一种全身性疾病,CTCs在血液循环中的数量、状态与疾病的早期诊断、肿瘤分期的细化、复发转移风险的评估及治疗效果的判断等密切相关,尤其对复发、转移性CRC具有更重要的意义。但在现阶段,CTCs检测仍面临一系列亟待解决的问题, 如对CTCs亚型的认识仍不充分、对CRC分期指导作用的细化、对随访及指导围术期治疗手段选择意义的量化仍不明确等。本共识的制定旨在对CTCs检测在CRC中的应用起到初步的释疑及指导作用,从而为CRC的临床诊疗提供有效、可行的检测手段。