晚期卵巢癌患者全程管理PARP抑制剂在卵巢癌治疗中的应用不断向前探索
卵巢癌被称为“妇瘤之王”是致死率最高的妇科恶性肿瘤之一，70%的卵巢癌发现时已经处于晚期，中国每年有约4万名女性死于卵巢癌。多年来，手术和化疗为主的综合治疗是卵巢癌的主要治疗策略。随着靶向抗肿瘤药物的问世，卵巢癌的治疗格局发生了革命性突破，逐步进入“减瘤手术 含铂化疗 靶向药物维持治疗”的新模式，最近国内外妇科专家关注PARP抑制剂在“全程管理”中的应用证据，并逐步摸索靶向维持治疗的适应症人群。PARP学院有幸邀请到来自重庆大学附属肿瘤医院的李蓉教授，与我们一同探讨如何有效开展卵巢癌患者的全程管理。
PARP学院：您认为目前晚期卵巢癌的诊治面临的困局是什么？
卵巢癌一直以来被称为“妇癌之王”，死亡率高居妇科恶性肿瘤之首，2020年，全球新发卵巢癌31万、死亡21万，中国新发卵巢癌6万、死亡4万。
疾病的复杂性为晚期卵巢癌治疗带来巨大挑战，关于卵巢癌有著名的“3个70%”，分别是70%的患者一经确诊就是三期以上的晚期；70%的患者生存率不足5年；虽经规范手术和化疗治疗，仍有约70%的人会在3年内复发，晚期卵巢癌患者的生存困境亟待改善。
疾病的复杂性为晚期卵巢癌治疗带来巨大挑战，卵巢癌的标准治疗方案此前是肿瘤细胞减灭术 化疗。手术是治疗卵巢癌最根本的手段，达到R0级别肉眼无肿瘤残留的手术，是决定患者后续治疗是否成功的关键，卵巢癌手术务求切除干净，即便如此，仍有超过70%的患者在术后3年内复发，化疗间隔不断缩短，甚至发展为铂耐药。
近年来临床证据逐渐表明，靶向药物维持治疗能够有效延长PFS和生存率，切实改善患者生存和生活质量，国内外的专家学者逐步将卵巢癌的管理转向结合靶向药物维持治疗的新模式。
PARP学院：卵巢癌患者的靶向维持治疗，
在选择PARP抑制剂时，您有什么考量？
在选择PARP抑制剂时，第一点考虑的是有长期、广泛的疗效获益，作为靶向维持治疗药物，最理想的情况是无需基因突变检测、广泛人群获益。已有大量临床证据支持奥拉帕利PSR维持治疗的疗效，且不论BRCA和HRD状态如何。此外奥拉帕利在卵巢癌治疗中的应用更进一步，已获批用于BRCA突变卵巢癌的一线维持治疗，造福更多患者。
首个PARP抑制剂用于卵巢癌维持治疗的随机对照研究Study19研究表明，奥拉帕利显著延长PSR患者PFS，达8.4个月，疾病进展或者死亡风险降低65% (图1)，且亚组分析显示无论BRCA状态如何，与安慰剂组相比奥拉帕利组PFS均有显著延长。
图1. Study19研究PFS结果
在后续开展的Ⅲ期OPINION研究中，入组患者为无胚系致病/疑似致病BRCA突变。奥拉帕利使Non-gBRCAm人群中位PFS达9.2个月 (图2)。亚组分析显示HRD阳性（含sBRCA突变）的中位PFS为10.9个月；HRD阳性（不含sBRCA突变）的中位PFS为9.7个月；即使HRD阴性患者的中位PFS也达到7.3个月，进一步验证了奥拉帕利用于铂敏感复发性卵巢维持治疗的疗效不限于BRCA和HRD状态。
图2. OPINION研究PFS结果
维持治疗的应用范围也在不断拓展。SOLO1研究纳入的均为新诊断携带BRCA突变的卵巢癌患者，结果显示奥拉帕利一线维持治疗的强势获益，SOLO1研究5年随访数据显示奥拉帕利治疗BRCA突变患者中位PFS达到56个月，较对照组降低疾病进展或死亡风险67%，48%患者在5年内未复发 (图3)。说明奥拉帕利一线维持治疗可使近一半的BRCA突变患者长期获益，这部分患者可能已经实现了临床“治愈”。
图3. SOLO-1研究5年PFS结果
而在此基础上进行的PAOLA-1研究更是将奥拉帕利获益人群拓展到所有新诊断的卵巢癌患者，包括BRCA野生型HRD阳性的患者。PAOLA-1研究数据显示，奥拉帕利联合贝伐珠单抗治疗，能够延长研究总人群的中位PFS（22.1个月 vs. 16.6个月， HR=0.59，95% CI：0.49-0.72; P<0.0001），其中HRD阳性患者获益显著，中位PFS达到37.2个月，较贝伐珠单抗单药组延长近20个月（HR=0.33，95% CI：0.25-0.45），因此奥拉帕利联合贝伐珠单抗一线维持治疗的适应证由BRCA突变扩大到了HRD。
第二点，PARP抑制剂的选择中，希望能看到对亚洲或者国内患者的疗效和安全性证据。
L-MOCA研究是首个由中国领衔的PARP抑制剂在亚洲PSR卵巢癌患者中评估疗效与安全性的研究，基线特征结果提示L-MOCA所纳入的患者代表了临床上PSR卵巢癌患者的广泛人群。L-MOCA研究结果再次证明无论BRCA突变与否，奥拉帕利单药用于PSR患者均有疗效获益(BRCAm亚组mPFS 21.2m、gBRCAm亚组mPFS 21.4m、BRCAwt亚组mPFS 11.0m) (图4)。并且较之既往奥拉帕利相关研究，L-MOCA研究中并未观察到新的安全性问题 (图5)。
图4. L-MOCA研究PFS结果
图5. L-MOCA研究安全性结果
第三点，靶向维持治疗长期使用的安全性和依从性是长期临床获益的重点之一，现阶段尚无PARP抑制剂的头对头研究可以直接比较安全性，不同研究中的安全性数据分析仍能提供一定参考，结果表明奥拉帕利≥3级TEAEs发生率相对较低，不良事件极少导致停药，88~94%的患者能持续治疗直至疾病进展 (图6)。
图6. PARP抑制剂PSR研究总体安全性汇总
第四点，临床实践中也需要考虑长期用药给患者和患者家庭带来的经济和精神负担。
2018年8月，奥拉帕利在中国正式获批上市，是中国第一个用于PSR卵巢癌维持治疗的卵巢癌靶向药。随后仅过了一年多的时间，2019年11月，奥拉帕利被正式纳入2019国家医保目录乙类范围，成为首个进入医保名单的卵巢癌靶向药，切实降低患者的经济压力。2020年12月，奥拉帕利一线适应症纳入国家医保目录，目前是唯一卵巢癌铂敏感复发及BRCA突变一线维持治疗均纳入国家医保的PARP抑制剂。
PARP学院：结合您的临床经验，如何更好的实现晚期卵巢癌患者的全程管理？
推动卵巢癌的维持治疗、提升全程管理意识，对遏制卵巢癌易复发的特性至关重要。
在卵巢癌患者的全程管理的不同阶段引入合适的维持治疗方案，能够最大限度发挥靶向药物的疗效，对于延长卵巢癌复发间隔有着重要意义，因为一旦复发，治疗的选择非常有限、效果甚微，患者生存希望渺茫，因此一线治疗的时间点非常重要 (图7)。
图7.卵巢癌全程管理模式
近年来的卵巢癌最新治疗进展、最新疾病指南，都随着PARP抑制剂的诞生与适应症的增加不断更新，PARP抑制剂从最初的二线复发治疗发展到如今的一线维持治疗，在卵巢癌全程管理中，提供了更多的选择。
既往大部分病人因经济原因被动等待，复发做完化疗才用PARP抑制剂，因为只有复发适应症进医保，现阶段奥拉帕利一线适应症纳入国家医保目录了，患者在一线就可用PARP抑制剂维持治疗，可大幅预防复发或者延长复发的时间，通过维持治疗帮助卵巢癌治疗真正实现了“全程管理”，切实改善了中国卵巢癌患者的生存和生活质量。
“减瘤手术 含铂化疗 靶向药物维持治疗”是卵巢癌治疗新模式，贯穿卵巢癌的全程管理。PARP抑制剂作为维持治疗药物，能够有效延长患者PFS和生存，已获批一线和二线卵巢癌适应症，并且不同BRCA或HRD状态患者均能从PARP抑制剂治疗中获益，真正为卵巢癌的全程管理提供有效的药物手段。一线维持阶段弥足珍贵，一旦复发将不可逆, 新诊断晚期卵巢癌患者都应在手术 化疗的基础上尽早开展一线维持治疗，以获得最佳生存获益。