重兵双抗——康宁杰瑞

康宁杰瑞由徐霆博士于2009年4月回国创建,徐霆博士拥有超过20年的生物创新药研发经验,先后在Archemix、Serono和Biogen担任首席研究员和课题负责人等职位。2008年回国后创立了苏州康宁杰瑞和江苏康宁杰瑞等多家生物制药公司。徐霆与公司运营副总裁刘阳是夫妻关系,两人共持有康宁杰瑞45.78%的股份权益。加入江苏康宁杰瑞前,刘阳在康宁杰瑞投资的子公司丁孚靶点担任运营副总裁。在此之前,她还做过4年的内科医生。目前,刘阳主要负责康宁杰瑞人力资源、行政和供应链,并且担任董事会董事。

康宁杰瑞创建了具有自主知识产权的生物大分子药物开发技术平台,包括蛋白质工程平台、多功能抗体开发平台和抗体筛选平台。目前公司有 8个在研项目,除了处在临床3期的PD-L1单抗(KNO35)和在临床2期的CD80融合蛋白(K019)外,剩下的6个项目全是双抗。这6个双特异性抗体项目中,有2个已经进入II期临床,剩下的4个正处在临床前研究阶段。

研发管线

一,KN035

KN035是PD-L1单抗,康宁杰瑞完全自主知识产权的PD-L1单抗,处于3期临床,研发进度最快,有望成为康宁杰瑞第一个商业化的产品。目前全球上市的PD-L1靶点的单抗有3家,分别是罗氏的阿特朱单抗,阿斯利康的度伐利尤单抗,还有默克/辉瑞的Avelumab。前两个2019年全球销售额分别是:18.86亿和14.69亿(美元)。两个均已在中国上市。国内目前进度最快的是基石药业,基石药业的CS1001是首个PD-L1单抗联合化疗作为一线治疗在IV期鳞状和非鳞状非小细胞肺癌,正在拟申请上市。康宁杰瑞的KN035用于治疗胆道癌患者处于临床3期。恒瑞医药,正大天晴,兆科药业也都在临床3期。

PD-L1的竞争格局如下:

二,KN046

KN046是PD-L1/CTLA-4双抗,KN046是自己内部的双抗技术平台CRIB开发的。中国抗PD-(L)1/CTLA-4 双抗的市规模估于2022年为1亿美元,预于2030年将增至29亿美元,年复合增长率为47.5%。美国抗PD-(L)1/CTLA-4的总市规模估于2021年为5亿美元,并于2030年增至119亿美元,年复合增长率为40.8%。PD-(L)1作为广谱靶点,是任何一个生物制药企业都不会轻易放弃的,基于PD-(L)1靶点的双抗有望延续PD-(L)1的广谱性,创造为下一个抗体的辉煌,而PD-(L)1/CTLA-4就是其中之一。

PD-(L)1/CTLA-4国内布局的有康宁杰瑞和康方生物,两家企业也是国内甚至全球此靶点的双抗研发进度最快的,都处于2期临床。目前全球基于PD-(L)1的双抗还没上市的产品,只有PD-1单抗与CTLA-4的联合疗法,Opdivo及Yervoy是全球唯一获准上市的PD-1和CTLA-4联合疗法。与单一疗相比联合疗法可获得更佳的效果。然而,使用PD-1和CTLA-4联合疗法出现严重不良事件的比率更高,国内还没批准PD-1和CTLA-4联合疗法上市。康方生物和康宁杰瑞都是PD-(L)1/CTLA-4双抗,1期临床数据显示,康方生物的AK104的安全性比康宁杰瑞的KN046好;现在两家都布局了多个适应症的2期临床试验,康宁杰瑞KN-406单药治疗3线鼻咽癌,疗效最好,成功率最高的,有望成为KN-046第一个上市的是适应症。康方最有希望的第一个上市的适应症是AK104联合化疗一线治疗晚期胃癌或胃食管结合部腺癌,最新临床数据不错,成功率最高,AK104可能会在国内先上市这个适应症。两康就看谁快了。估计差不多都在2021年下半年。不过就两个适应症来看,还是康方的一线治疗胃癌价值更大。当然了,两者都是优秀的双抗企业,都是自己技术平台开发出来的双抗,靶点也都具有广谱性,像现在的PD-1一样,虽然充满竞争,但也充满机会,具体发展还要看其他的适应症接下来的临床研发开拓。

三,KN026

KN026是具有双HER2信号阻断的HER2双抗,KN026是自己内部的双抗技术平台CRIB开发的第一款双抗,后来康宁杰瑞重点开发KN046,所以KN026进度有所放慢。目前正在开展美国1期临床试验和针对多种适应症的中国2期临床试验。针对HER2靶点的单抗药,罗氏的曲妥珠单抗2019年销售额60.75亿美元。单抗国内已有复宏汉霖,三生国健等多家企业布局;双抗目前全球并无产品上市。国内临床研发的有康宁杰瑞,和天广实,友芝友。最快的是康宁杰瑞的KN026目前处于2期。其他两家处于1期。未来如何,还不可知。

四,KN019

KN019 是BMS的贝拉西普(Belatacept)的生物类似药,贝拉西普基于BMS的阿巴西普(Abatacept)进行改进的药物,其药效更强。阿巴西普被批准用于类风湿性关节炎、特发性关节炎和牛皮癣关节炎的治疗,2019年,阿巴西普的全球销售额约为29.77亿美元。到目前为止,全球还没有其他公司能够开发出贝拉西普生物仿制药。KN019有望成为贝拉西普的首个生物类似药,目前处于临床2期。2020年1月9日,BMS/先声药业联合申请的阿巴西普在中国上市,适应症为类风湿性关节炎。

其他几个KN052,53,55,58也都是双抗,都还在临床前研究,就不展开聊了。

结语:从康宁杰瑞的管线可以看出,双抗就是康宁杰瑞的主要发展方向,而且其双抗产品都是基于自己内部双抗技术平台CRIB出来的,可见康宁杰瑞的双抗技术平台还是比较成熟的,有一定的内功!以后产品上市跑通,平台技术进一步得到验证,前途将一片光明。目前看,发展良好!

当然了,要是产品失败,那也是风险巨大!搞新药研发,周期长,风险大,技术资金密集,真不像市场上想象的进入临床就一帆风顺。

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