阿尔茨海默病相关的突变会导致神经元阻塞

目前对阿尔茨海默病有效治疗方法的研究主要集中在β-淀粉样蛋白肽的聚集物上，这是阿尔茨海默病的标志。然而，抑制β-淀粉样蛋白的一种叫做BACE1（β-分泌酶）的努力已经导致了几个3期临床试验失败了。

《科学家》官网11月20日消息

但研究人员并没有放弃希望。11月18日发表在《科学转化医学》(Science Translational Medicine)杂志上的一项研究揭示了一种名为GGA3的基因变异是如何改变培养物和小鼠脑细胞中的BACE1运转的。GGA3是一种已知的导致阿尔茨海默病的风险因素。这导致BACE1蛋白的积累，并造成轴突损伤，类似于阿尔茨海默病的症状前阶段。这可能意味着BACE1抑制剂仍然有希望作为一种治疗手段，如果在更早的疾病过程中使用。

研究于11月18日发表在《Science Translational Medicine》（最新影响因子：16.304）杂志上

“我认为这篇论文的核心信息是，这可能是淀粉样蛋白斑块形成之前的另一个主要致病因素，”瑞典哥德堡大学（University of Gothenburg）的神经科学家Henrik Zetterberg说，他没有参与这项研究。“是什么导致淀粉样蛋白的积累？主要致病过程是什么？这几乎是未知的。当然，我们有风险基因，但这篇论文提供了另一个非常有趣的谜团，是什么可能导致阿尔茨海默病的神经功能障碍，也可能导致淀粉样蛋白的积累。”

遗传学研究发现，GGA3的罕见突变会增加患阿尔茨海默病的风险。在之前的研究中，当前研究的作者确定了GGA3蛋白在非神经元细胞系中转运BACE1的作用。BACE1是一种蛋白酶，负责裂解蛋白质APP来产生β-淀粉样蛋白肽，这些肽在阿尔茨海默病中积累成斑块。这篇新论文首次在培养的神经元和小鼠中证实了GGA3功能障碍对BACE1的影响。

“我们最大的差距之一是把遗传学、生物化学和病理学纳入细胞生物学的范畴。我认为非常有必要了解所有这些生物化学在细胞的什么地方发生，”耶鲁大学（Yale University）的细胞生物学家Shawn Ferguson说，他没有参与这项研究。“这就是这篇论文的有趣之处，因为它关注的是这些蛋白质可能在哪里相遇，是什么可能调节这些蛋白质在轴突中的运动，以及所有这些如何影响APP的蛋白水解过程。”

研究人员发现，GGA3基因的缺失或人体内的突变减少了轴突中BACE1的转运。BACE1随后在轴突中堆积，导致轴突肿胀。这种肿胀可以解释在病人大脑中看到的损伤。

“这种轴突病理可以在阿尔茨海默病的早期阶段在人类大脑中检测到，”该研究的第一作者Giuseppina Tesco说，他是塔夫茨大学（Tufts University）的神经科学家。

“如果患者没有GGA3突变，轴突病理缺陷仍有可能是由其他基因引起的。有价值的是，一旦你早期有轴突病理，BACE积累可能是一个因素。所以这些机制可以更广泛地应用。”

一些旨在阻止BACE1活性的药物的3期临床试验被放弃了，因为这些药物往往会导致阿尔茨海默病患者的记忆力和思维能力下降。人们认为，BACE1抑制的副作用是由于它阻止了在大脑中的其他功能。

塔夫茨大学

在这项新的研究中，研究人员发现，抑制BACE1的活性可以防止没有任何功能GGA3蛋白的神经元的肿胀。Tesco建议，在阿尔茨海默病的早期阶段使用较低剂量的BACE1抑制剂，可能是减缓疾病进展的有效方法。

“在已经进行的临床试验中，他们对BACE活性有药理抑制作用，在某些情况下可达90%。因此，我认为我们学到的是，或许我们需要在较小的程度上抑制BACE。”

据Tesco称，神经细胞最早的损伤发生在阿尔茨海默病临床症状出现前20年，因此任何预防治疗都需要很长一段时间。

对冰岛人群中发现的一种基因突变的研究表明，对BACE1的抑制时间更长、强度更弱是有益的。这种突变降低了BACE1产生β-淀粉样蛋白的能力约20%，并降低了患阿尔茨海默病的风险。

Tesco表示：“在很长一段时间内的较少的降低β-淀粉样蛋白似乎已经足够好了。”

参考文献

Source：The Scientist

Alzheimer’s-Linked Mutation Causes Blockages in Neurons

Reference：

S. Lomoio et al., “Gga3 deletion and a GGA3 rare variant associated with late onset Alzheimer’s disease trigger BACE1 accumulation in axonal swellings,” Sci Transl Med, doi:10.1126/scitranslmed.aba1871, 2020.