肠漏，你必须知道的热知识（五）：脑漏、老年痴呆和神经退行病变
人的中枢器官是大脑，负责统筹调控全身器官活动，整合信息思考加工，并通过行为与外界互动。外周器官异常未必对大脑产生直接影响，但大脑异常一定会影响全身器官和个体行为。
肠是一个大量栖息微生物的器官，肠为微生物提供最适生存空间和食物，微生物反过来影响肠的发育和消化系统正常功能，肠管和肠道微生物作为一个整体，实施消化、免疫、内分泌和神经信号传递等生理功能。显著区别于其他外周器官，肠还拥有独立于大脑的神经系统——肠神经系统（ENS），这个器官不仅接受头脑和其他器官的信号指令，而且在功能上也具有脑的特性——即没有中枢指令时也可对外界刺激做出自主反应，典型例子是植物人的生存和当食用不洁食物后快速呕吐或腹泻，因而也被称为肠脑。
控制外界物质能否进入体内的肠道屏障对人体健康至关重要，而管控循环（血液+淋巴液）中物质进出大脑的血脑屏障（Blood Brain Barrier，BBB）同样十分重要。肠道屏障破损，渗透性增加形成肠漏，血脑屏障受损渗透性增加则形成脑漏（Leaky Brain）。
肠漏发生时，原本不应进入体内的物质大量入侵（包括细菌毒素、食物碎片和细菌代谢物等），引起细菌易位和肠道炎症，这些异常物质和过度激活的免疫细胞还可随循环进入全身，引发系统炎症（消化系统、免疫系统、内分泌系统和心肾系统等），甚至导致全身各个器官功能损伤，从而使宿主罹患多种疾病[1-3]。前三期食与心介绍了肠漏对外周器官及其功能的严重破坏，本期将介绍肠漏甚至脑漏对中枢神经系统/CNS（脑+脊髓）的巨大摧毁力。
肠漏，你必须知道的热知识（四）：肠漏与高血压、慢性肾病和中风
肠漏与脑漏
不同于其他外周血管，脑中血管受到严密调控，除了一层通过紧密连接（TJ）结合的毛细管内皮细胞，外面还有周细胞、星形胶质细胞终端、小胶质细胞和神经元等细胞构成血脑屏障/BBB[4]。
血脑屏障调控CNS各种离子、激素、神经递质以及营养的内稳态，功能完好的血脑屏障可阻止血液中的大分子、有害物质、细菌和病毒等进入大脑，而在感染、炎症、慢性压力和药物等造成BBB渗透性增加时，原本不应进入大脑的物质进来，引起小胶质细胞和星形胶质细胞活化，甚至外周免疫细胞入驻（如肥大细胞），诱发神经炎症，抑制神经生长，甚至导致神经退化[1, 4]。
仔细阅读本系列文章的朋友可能已经发现血脑屏障和肠脑屏障的共同之处，即两者均有一个基本元件——紧密连接。与肠道屏障类似，血脑屏障的发育成熟和正常功能也受肠道微生物调控。肠道微生物不仅能调节脑中紧密结合蛋白的合成和紧密连接功能，还影响脑中小胶质细胞和星形胶质细胞的发育及功能。与SPF小鼠相比，缺乏生物屏障的无菌/GF小鼠紧密结合蛋白表达减少，血脑屏障渗透性增加，而重建健康菌群则能增加紧密结合蛋白表达，改善脑漏。GF小鼠小胶质细胞呈现一种幼稚表型，比例改变，免疫能力受损；使用广谱抗生素清除SPF小鼠正常菌群会诱发与GF小鼠相似的小胶质细胞功能损伤；即使拥有肠道微生物，结构相对简单的菌群也会导致小胶质细胞功能缺陷；相反，恢复结构复杂的正常菌群则能部分恢复小胶质细胞功能，这种恢复作用与微生物产生的短链脂肪酸有关[1, 5]。
肠脑心理学和肠漏理论都认为：肠道渗透性增加时，肠道细菌易位增加、TLR通路上调、循环内毒素增多、免疫球蛋白IgM和IgA增加，有害物质/生命体甚至可能通过循环系统破坏血脑屏障而进入大脑，引起免疫反应和神经炎症，这也是神经疾病和精神疾病的重要原因[1]。越来越多证据支持这种观点：即神经疾病、精神疾病和行为问题与血脑屏障功能障碍/脑漏密切相关。肠漏引起免疫改变和血脑屏障渗透性增加时，不仅加重神经炎症，还可引发神经退化以及神经退行性疾病。
脑漏与肝性脑病
肠漏导致肝肾解毒功能破坏时，大量细菌毒素及有害物质会进入循环，无疑会损害血脑屏障功能，引起神经系统疾病，下面食与心以肝性脑病为例进行简单介绍。肝性脑病(Hepatic Encephalopathy,HE)又称肝性昏迷，是指严重肝病引起的、以代谢紊乱为基础的中枢神经系统功能失调综合征，其主要临床表现为意识障碍、行为失常和昏迷。肠漏脑漏在肝性脑病发生中发挥重要作用，异常菌群不仅会产生大量尿毒素、内毒素、吲哚和氨破坏肝肾和其他器官，引发局部及系统炎症，还严重破坏人体的氨代谢能力。肝脏、肾脏和肌肉代谢氨的能力降低，导致氨大量积累，大脑代谢氨的压力急剧增加，星形胶质细胞通过谷氨酸结合氨形成谷氨酰胺，而谷氨酰胺的积累可导致星形胶质细胞水肿，从而直接导致大脑损伤[6, 7]。
脑漏与神经相关自免疫攻击
在肠漏（二）中，食与心介绍过，肠漏和异常菌群诱发的自免疫攻击发生在中枢神经系统时，出现多发性硬化。研究者发现，多发性硬化发生时，患者的血脑屏障破损/脑漏，脑内固有小胶质细胞和星形胶质细胞被过度激活，从而使得T淋巴细胞可直接攻击神经髓鞘，引起神经退行性病变[8]。
肠漏不仅影响神经系统，受神经系统调控的肌肉也难免受到殃及，除MS和肠漏（二）中的骨骼关节问题肠漏，你必须知道的热知识（二）：肠漏与自免疫攻击和过敏，其他肌肉运动功能异常也与异常菌群密切相关，如重症肌无力。
重症肌无力（Myasthenia Gravis, MG）是一种由神经-肌肉接头处传递功能障碍所引起的自免疫性疾病，患者的免疫系统产生抗乙酰胆碱受体和其他肌肉酶的抗体，临床主要表现为部分或全身骨骼肌无力和易疲劳。研究发现，与健康人相比，MG患者的肠道菌群发生了改变，粪便中疣微菌科和双歧杆菌科含量降低，而拟杆菌门和脱硫弧菌科含量增加[9]。而修复肠道生物屏障，则能改善症状，补充特定益生菌不仅能减轻系统炎症（肠+脾），降低促炎症细胞因子含量，还能减少血清抗乙酰胆碱受体抗体的浓度，增加肌肉中乙酰胆碱受体含量[10]。
脑漏与癫痫
癫痫（Epilepsy），俗称的“羊角风”或“羊癫风”，是大脑神经元突发性异常放电，导致短暂的大脑功能障碍的一种慢性疾病。全世界约有7000万癫痫患者，中国约有900万左右，并且以40万/年的速度增加，提示有基因以外的环境因素在影响癫痫——即肠道菌群。癫痫患者存在菌群异常、免疫异常和血脑屏障损伤，而调节菌群则能改善癫痫。2005年起，金锋实验室的多项研究发现特殊微生物菌株可显著改善癫痫症状，并确认这种改善是通过菌群调节实现。南京第二军医大学的张发明教授也发现粪便菌群移植能够改善癫痫[1, 11, 12]。Cell最新的一篇研究显示：癫痫模型小鼠进行生酮饮食（特点：高脂肪低碳水化合物）可改善癫痫症。无菌小鼠或抗生素处理会抑制改善效果[13]。需要强调，生酮饮食对癫痫患者可能有益，但对于普通人群无益甚至有害。
脑漏与渐冻人症
为渐冻人症患者募集善款的活动——冰桶挑战
渐冻人症，学名肌萎缩性脊髓侧索硬化症（Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS），也叫运动神经元病。ALS是一种致死性运动神经退行性疾病，患者出现明显的运动神经元损伤，随疾病发展由延髓支配的肌肉以及四肢、躯干、胸部腹部肌肉逐渐无力和萎缩。多数患者在确诊3-5年内死于呼吸麻痹，而目前美国FDA唯一批准的ALS治疗药物也仅能延长几个月寿命。ALS的病因目前尚不清楚，但近年来的研究显示ALS与肠道微生物异常有关[14, 15]。
ALS患者拥有完全不同于健康人的肠道菌群，肠道产丁酸细菌明显减少，而饮食中补充丁酸有一定改善作用；肠道紧密连接被破坏渗透性增加/肠漏，血液中内毒素/含量是健康人的2倍；患者血脊髓屏障和血脑屏障受损/脑漏，紧密结合蛋白表达下调；患者存在明显神经炎症，巨噬细胞和肥大细胞浸润。虽然不清楚菌群在ALS起始中的作用，但异常菌群和肠漏脑漏无疑是ALS不断加重的帮凶，而调整菌群改善肠漏脑漏不失为一种好的治疗策略[11, 14-16]，目前已经有研究者尝试通过益生菌或粪便菌群移植来治疗该疾病，食与心在进一步关注该领域进展。
脑漏与帕金森症
帕金森症（Parkinson’s Disease，PD）是目前第一大运动障碍和第二大神经退行性疾病，患者会表现出明显地震颤、僵化、痴呆及胃肠道症状（包括便秘、恶心和呕吐等）。患者脑内出现大量路易小体，其中主要成分为错误折叠的α突触核蛋白（α-Syn），令人不安的是这些α-Syn可像朊病毒样在细胞间传递，从而引起对神经细胞的多米诺骨牌般的推倒效应。帕金森症起源与肠道，错误折叠的α-Syn最早出现在肠神经系统，后随着迷走神经传入大脑，引发大脑黑质路易小体堆积和多巴胺能神经元破坏，进而出现帕金森症状。越来越多的证据不断支持并完善这种观点，下面食与心将从肠漏脑漏的角度进一步解释帕金森症。
①肠道菌群异常时，肠内分泌细胞可形成错误折叠的α-Syn；
②α-Syn传递给肠神经元，通过迷走/交感神经传入大脑，引起大脑黑质路易小体堆积和神经元破坏；
③α-Syn直接从内分泌细胞与迷走神经形成的突触传递入中枢，破坏大脑；
④肠菌异常同时引发肠漏，导致细菌毒素入侵和免疫系统激活，这些物质通过循环系统破坏血脑屏障，造成血脑屏障免疫细胞浸润和脑漏，进而激活脑中小胶质细胞和星形胶质细胞，引起对神经元的进一步破坏；
⑤出现各种帕金森症相关表型[14, 17, 18]。
需要注意的是，早在PD症状出现数年甚至10年前，α-Syn就已经在肠神经元中出现，这里的“肠”肯定不单单指大肠小肠，还包括口腔、食管、胃、甚至鼻腔[19]。也就是说早期“肠”功能受损，如经常便秘或恶心呕吐就是值得警惕的信号，可能这一时刻错误折叠的α-Syn已经在破坏肠神经元。
脑漏与阿尔兹海默症
阿尔兹海默症（Alzheimer's Disease，AD），也常被称为老年痴呆，是最常见的神经退行性疾病，也是导致认知障碍的最大风险因素。AD起源于肠道，且与肠道菌群异常密切相关。2018年以来的研究进一步深入地揭示这种关联，肠菌异常毫无疑问为AD发生的重要幕后推手，保护菌群修复肠漏（如补充特定益心菌或益心元）则能改善AD症状，减少淀粉样蛋白沉积；破坏菌群则会加重肠漏及脑漏，加速AD发展；健康饮食和健康的生活方式能降低AD风险，而不健康的饮食（如高脂饮食）和不健康的生活方式则能增加AD风险[14, 20]。下面食与心从肠漏脑漏的角度做一简单介绍。
认真的朋友可能对这张图印象深刻，即阿尔兹海默症和帕金森症患者血液中存在大量细菌，甚至将红细胞拉扯变形。这张图提示，患者存在明显肠漏和肠道细菌易位，同时AD患者脑细胞内出现大量细菌内毒素，提示血脑屏障渗透性增加/脑漏；尸体解剖研究也证明AD患者血脑屏障有明显损伤[4]。
①异常的肠道微生物可导致肠道内大量合成淀粉样蛋白（如Aβ和tau）损害肠神经，肠神经异常通过迷走神经传播到大脑；
②菌群异常引起紧密结合蛋白表达减少，肠道渗透性增加/肠漏，肠内Aβ进入循环；
③肠漏引起炎症反应和循环毒素增加，导致系统炎症破坏血脑屏障，引发神经炎症和脑漏，使得循环中的Aβ进入大脑；
④脑内Aβ聚集破坏脑神经元，神经营养因子含量降低和神经炎症可进一步造成神经元生长减少，凋亡增加，导致神经退化；
⑤出现各种AD表型症状[14]。
需要强调的是，在AD发生中，口腔菌群与大肠小肠中的菌群同样重要，口腔疾病导致口腔屏障损伤同样可导致认知退化[21]。虽然目前关于对于口腔菌群对神经退行性疾病的影响主要集中在帕金森症和阿尔兹海默症方面，但食与心认为在其他神经疾病和精神疾病中口腔菌群的影响也不容小觑，患者的特殊口气和口腔牙龈健康都必需引起足够重视。
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