糖是重要的营养底物。所有体细胞都将糖作为能量来源和构成单元。对于免疫细胞和肿瘤细胞而言，同样如此。当肿瘤细胞和免疫细胞争夺糖分时会发生什么呢？为此，美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心研究员Taha Merghoub、Jedd Wolchok和Roberta Zappasodi探讨了这一问题，相关成果于2021年2月15日在线发表在Nature（IF：42.778）期刊上。研究人员利用小鼠模型与人类患者的数据，发现肿瘤消耗的糖分，特别是葡萄糖，与免疫疗法的效果有直接关系：肿瘤摄入糖分越多，免疫疗法的效果就越差。阻断肿瘤细胞使用糖分，可能会使天平向免疫细胞倾斜，特别是当免疫细胞被免疫治疗药物（肿瘤免疫检查点抑制剂）激活时。此项研究为提高肿瘤免疫疗法的效果提供了有效性的理论基础。
图1 CTLA-4阻断对低糖酵解肿瘤的新辅助治疗效果更好
为了研究肿瘤细胞对葡萄糖的利用和对免疫疗法的反应间的关系，研究人员使用了高度糖酵解的乳腺癌小鼠模型，敲减了糖酵解过程中快速消耗葡萄糖所需的关键酶LDHA。在手术切除肿瘤之前，用针对CTLA-4（细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4）的免疫检查点抑制剂治疗载瘤小鼠。与所患肿瘤消耗更多葡萄糖的小鼠相比，葡萄糖消耗较少的小鼠存活时间更长，转移率也更低，消耗较少的小鼠对免疫疗法的反应有所改善。研究人员还研究了人类数据。肿瘤对葡萄糖的使用量与肿瘤中存在的免疫细胞数量进行比较时，发现两者呈反比关系。肿瘤对葡萄糖的使用量越大，存在的免疫细胞越少。葡萄糖对这T细胞中的效应性T细胞（Teff）和Treg细胞的影响是不同的。更多的葡萄糖可提高Teff的杀伤能力，又使Treg细胞失去对抗Teff的能力。释放葡萄糖给免疫细胞利用免疫治疗药物有双重好处。使用糖分来增强免疫反应的可行性取决于能否优先限制肿瘤对葡萄糖的利用。现有的阻断肿瘤细胞对糖使用的药物也会阻断免疫细胞对糖的使用。如今需要的是既能够阻断肿瘤细胞使用葡萄糖，又能让免疫细胞自由利用葡萄糖的药物。研究人员初步得到上述这些线索，还有待进一步深入研究。
图2 CTLA-4阻断对糖依赖性Treg细胞功能稳定性的影响。（K）在高糖酵解情况下，CTLA-4阻断作用有限，Treg导致对Teff的免疫抑制（左）；在低糖酵解情况下，T细胞浸润程度更高，CTLA-4阻断通过CD28促进Treg功能失衡和Teff激活增加（右）
摘自：Roberta Zappasodi, Inna Serganova, Ivan J Cohen, etal. CTLA-4 blockade drives loss of Treg stability in glycolysis-low tumours[J].Nature, 2021 Feb 15. doi: 10.1038/s41586-021-03326-4. Online ahead of print.
