罕见病例｜聚乙二醇干扰素治疗慢性乙型肝炎致1型糖尿病1例
1病例资料
患者男性，33岁，因“口干，多饮多尿1周”就诊于解放军总医院第五医学中心内分泌科。于1998年7月中旬查体发现HBsAg、HBeAg、抗HBc阳性，肝功能正常，无乏力、纳差、腹胀等不适，未予治疗。此后定期复查肝功能基本正常。无糖尿病家族史。
2009年9月于本院门诊查肝功能：ALT 195 U/L，AST 210 U/L，余正常。HBV DNA 2.549×108 IU/ml。口服恩替卡韦分散片抗病毒治疗，后肝功能恢复正常，HBV DNA一直未阴转。
2014年7月复查肝功能正常，HBsAg、抗-HBe、抗-HBc阳性，HBV DNA 3.23×104 IU/ml，自行停用恩替卡韦分散片。定期复查肝功能正常，未予药物治疗。
2018年8月9日因连续熬夜后出现乏力、腹胀、尿黄色如浓茶，血氨44.40 μmol/L。凝血功能：PT 14.3 s，PTA 55.4%。铁蛋白1766.00 ng/ml、维生素B12＞2000.00 pg/ml、神经元特异烯醇酶24.98 ng/ml、CA19-9 458.20 U/ml。生化全项：总蛋白58 g/L、Alb 33 g/L、ALT 1433 U/L、AST 1046 U/L、GGT 107 U/L、ChE 4982 U/L、TPA 300.0 μmol/L、TBil 106.7 μmol/L、DBil 82.3 μmol/L、LDH 189 U/L、TC 2.49 mmol/L、HDL-C 0.47 mmol/L、LDL-C 1.80 mmol/L、Glo 3.72 mmol/L。血常规：PLT 154.00×109/L、RBC 4.94×1012/L、WBC 8.12×109/L、Hb 145.00 g/L。自身抗体五项阴性。EBV DNA＜100 IU/ml、CMV DNA＜100 IU/ml。AFP(电化学发光)5.60 ng/ml。HBV DNA(cobas)6.13×107 IU/ml。肝胆胰脾B超示：慢性肝损伤、胆囊炎性改变。上腹部MRI平扫+动态增强示：(1)肝实质弥漫性损害表现，少量腹水；动脉期肝内异常强化影，考虑异常灌注；建议定期复查(6个月)。(2)胆囊炎。(3)肝门及腹膜后淋巴结。(4)右肾囊肿。(5)右侧胸腔少量积液。肝脏MRCP示：肝内外胆道未见扩张、胆囊炎。既往长期服用核苷类抗病毒药物，病情稳定，HBeAg出现血清转换，但HBV DNA始终未阴转，停药后导致病毒学反弹以及生化学反弹，不除外HBV前C区变异，予以口服替诺福韦抗病毒治疗，并给予静滴苦黄注射液、复方甘草酸苷、丁二磺酸腺苷蛋氨酸、前列地尔注射液等保肝、降酶、退黄，口服双环醇片、熊去氧胆酸软胶囊辅助治疗。
2018年10月患者开始联合应用聚乙二醇干扰素(PEG-IFN)α-2a 180 μg肌注，1次/周。用药1年后，患者出现体质量减轻(2个月减轻约3 kg)，复查肝功能恢复正常。1周前患者出现周身乏力，口干，多饮，多尿，伴腹胀及食欲减退，休息无缓解，于本院就诊。
入院查体：体温37.5 ℃，脉搏72次/min，呼吸18次/min，血压116/80 mmHg，BMI 18.2 kg/m2。面色稍暗，皮肤轻度黄染，肝掌阳性，未见蜘蛛痣，浅表淋巴结未触及。巩膜轻度黄染，扁桃体不大，胸廓对称，双侧肺呼吸音清晰，未闻及干湿罗音。心界不大，心律规则，各瓣膜听诊区未闻及杂音。腹部平坦，腹壁静脉未见曲张，未见肠型及蠕动波，腹壁柔软，全腹无压痛及反跳痛，肝脏肋缘下未触及，胆囊肋下未触及，脾脏肋缘下未触及，莫菲征阴性，肝区叩痛，肝浊音界位于右锁骨中线第5肋间，移动性浊音阴性，肠鸣音正常。双下肢无水肿，扑翼样震颤阴性。复查腹部超声：慢性肝损伤、胆囊炎性改变。肝弹性报告：肝硬度值6.1 kPa(F0~F1＜7.3)，脂肪衰减值220 db/m(＜240是正常)。空腹血糖升高(21 mmol/L)。尿酮体阳性(+ +)。ALT、AST正常。复查血常规：WBC 2.32×109/L，RBC 3.57 ×1012/L。Hb 115 g/L，PLT 120×109/L，肌酐、尿素氮、电解质正常。甲状腺功能五项正常。抗甲状腺抗体组合均阴性(甲状腺球蛋白抗体、甲状腺过氧化物酶抗体、促甲状腺刺激抗体)，血清CA125、CA19-9、CEA、AFP正常，糖化血红蛋白12.1%。胰岛相关抗体：GAD＞2000 U/ml。ICA-Ig阳性。IAA 0.3 U/ml(0~0.4)，IA-2Ab 0.58(阳性＞2)。完善75 g葡萄糖耐量试验，胰岛功能测定：胰岛素及C肽低于正常值(表 1)。
根据其胰岛素及C肽降低，考虑内源性胰岛素分泌减少，诊断为糖尿病，1型可能性大。二氧化碳结合力、渗透压正常，血气分析未见酸碱失衡，无酸中毒及高渗表现。患者糖尿病酮症诊断成立。综合以上，诊断为1型糖尿病(T1DM)、糖尿病酮症。立即停用IFN，给予糖尿病饮食、快速静脉补液及0.1 U·kg-1·h-1生物合成人胰岛素(诺和灵R，丹麦诺和诺德公司)持续静滴降血糖并纠酮症。患者自觉症状很快改善，治疗后尿酮体消失，血糖正常。至尿酮体稳定阴转后，改为胰岛素强化治疗方案，即门冬胰岛素三餐前和甘精胰岛素睡前皮下注射治疗以使血糖达标。
继续随访患者，胰岛素治疗2个月后，患者自测血糖平稳，空腹血糖5 mmol/L，餐后2 h血糖7~8 mmol/L。3个月后复查糖化血红蛋白6.8%。同时患者佩戴瞬感动态血糖监测仪，显示凌晨3点左右血糖在3~4 mmol/L，建议患者减少甘精胰岛素剂量。目前胰岛素三餐用量5~6单位，睡前甘精胰岛素8单位。3个月后复测75 g葡萄糖耐量试验提示患者基础和刺激后C肽水平低平。胰岛相关抗体提示：GAD＞2000 U/ml。IAA 0.98 U/ml(0~0.4)，IA-2Ab 2.48(阳性＞2)，ICA-Ig阴转。提示T1DM诊断明确，停用IFN 1年后，糖尿病经4次胰岛素控制平稳，目前无逆转迹象。
2讨论
IFN是一种广泛存在的细胞因子，是具有强烈抗病毒作用的糖蛋白。IFNα已经被广泛应用于慢性病毒性肝炎的抗病毒治疗。IFN治疗诱发的自身免疫性疾病的总发生率为1%~3%。而T1DM的发生率为0.08%~0.70%。其中IFNα导致TIDM却较少见，目前仅见个例报道。1992年，Fabris等[1]报道了第1例慢性丙型肝炎患者在接受IFN抗病毒治疗过程中出现了T1DM，从而证实了IFN可以引起T1DM。同时研究认为IFN可以引起胰腺的免疫损伤。此后研究[2]发现IFNα治疗的患者可以出现广谱的自身免疫性疾病，如甲状腺功能异常、风湿性关节炎、动脉炎、冷球蛋白血症、结节病、系统性红斑狼疮、白癜风、T1DM和重症肌无力等。既往病例以慢性丙型肝炎患者多见。Zornitzki等[3]荟萃分析了107例慢性丙型肝炎患者应用IFN后出现T1DM，这些患者发生T1DM的风险是普通人群的10~18倍，中位发病年龄是43岁(高加索人组)和52岁(日本组)。大多数患者在IFN治疗期间出现T1DM，在高加索人组和日本组的中位时间周期分别为4.2和5.7个月后。病情往往是爆发性的，大多数患者会出现严重的高血糖甚至糖尿病酮症。105例监测到高滴度的胰岛相关抗体。大多数患者还同时伴随一些其他免疫疾病，其中以甲状腺疾病多见。本病例随访时间长达4年，IFN诱导的T1DM似乎是目前治疗慢性丙型肝炎导致永久胰岛素需求的严重不可逆并发症。只有2例患者在随访结束的时候停止了胰岛素应用，但是因为缺少更长时间随访的数据，无法排除这类患者处于在T1DM的蜜月期。所以对于应用IFN治疗慢性丙型肝炎的患者出现糖代谢异常的问题在临床中需要引起医生的重视。
目前为止，相比慢性丙型肝炎患者，慢性乙型肝炎患者应用IFN出现糖尿病比较罕见。查阅文献，国内外仅个案仅报道3例慢性乙型肝炎应用IFN出现T1DM的病例[4-6]，其中2例男性(31岁\29岁)、1例女性(33岁)，2例出现糖尿病酮症，1例合并甲状腺自身免疫性炎症，均需要胰岛素长期替代治疗。出现高血糖的症状多在IFN治疗后4个月~4年。本病例慢性乙型肝炎病史21年，应用IFN 1年出现严重的高血糖症状及糖尿病酮症。胰岛素抗体以GAD明显升高为显著特点。患者无糖尿病史及家族史，应用PEG-IFNα-2a过程中出现血糖急性升高、酮尿，若不进行处理很可能发展为酮症酸中毒，甚至影响患者生命。通过胰岛素强化治疗(门冬胰岛素联合甘精胰岛素)，血糖控制达标。而且患者整体胰岛素用量较小(全天剂量18~22单位)。佩戴瞬感动态血糖检测仪，提示白天血糖基本无明显高峰。偶有夜间低血糖。与晚餐进餐较少，加强运动相关。患者2020年4月再次完善胰岛素抗体检测，GAD抗体依然变化不大。因此，长期使用PEG-IFN的患者，尤其是慢性丙型肝炎患者应定期监测血糖水平。同时考虑到IFN对于自身免疫系统的强大影响，建议对于长期应用IFN的慢性肝炎患者，考虑在IFN治疗前后监测自身抗体的变化。
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