多位哈佛教授力荐的“长生不老药”NMN能吃吗？
挟“哈佛长生不老药”的名头C位出道，受多位哈佛教授包括诺贝尔奖获得者加持，据说能让人的身体机能从八十岁重回二十岁，这些都是对β-烟酰胺单核苷酸（NMN）这种膳食补充剂的描述。
在形容词整体贬值的语境下，“延年益寿”已经是各类膳食补充剂的标配，但“长生不老”还是显得有点位高权重。NMN的支持者相信它能调节体内的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）水平，但在竞技场内厮杀的不止NMN，光是针对NAD+途径的就还有一堆兄弟姐妹。
NMN是实至名归还是德不配位？这要从NAD+说起。
图丨pixabay
NAD+帮助抗氧化，
辅助与长寿有关的蛋白
NAD+又名“辅酶I”，早在1906年，两名生物化学家发现该物质能促进酵母提取物中的酒精发酵，是一种全新的辅助物质，因此赢得了1929年的诺贝尔化学奖。
到1936年，奥托·沃伯格（Otto Warburg，发现了肿瘤快速且浪费地利用能量的“沃伯格效应”并以他的名字命名）发现了NAD+在能量代谢过程中的功能：NAD+和它的还原形式NADH能通过在氧化和还原形式之间的转换，将电子从一个反应带到另一个反应，促进反应完成。
需要利用NAD+ / NADH的生化反应包括酒精代谢、糖酵解、糖异生、脂肪酸代谢和三羧酸循环等等。三羧酸循环就是那个长得像麦田怪圈一样，拥有让人一背完就忘记的魔力的代谢通路，它是联系糖、脂肪和蛋白质代谢的枢纽。同时，NAD+/NADH对维持细胞内的还原性环境，抵抗氧化损伤有重要意义。
让人一背完就忘记的三羧酸循环丨wikipedia
除了在氧化还原方面的作用，NAD+还是一些蛋白所需的辅酶，这些蛋白包括与DNA修复有关的PARP家族蛋白，与钙平衡相关的CD38和CD157蛋白，以及跟长寿有关的Sirtuin家族蛋白等。
Sirtuin蛋白成抗衰老研究热点，
也捎上了NAD+
值得说一下的是Sirtuin家族蛋白，它是一类去乙酰化酶，在人类中发现了7种，分别名为SIRT 1~7。这些蛋白在调节昼夜节律和生物钟、维持骨骼肌健康、改善肝肾功能和代谢等方面展示出潜力。
目前关于SIRT1的研究最多，人们认为SIRT1失调与和衰老相关的心血管疾病、神经退行性疾病和癌症有关。有研究认为，调控Sirtuin家族蛋白可能延长生物的寿命，机制可能与卡路里限制有关。
卡路里限制，也即降低摄入的食物热量，在一些模式生物（比如酵母、果蝇、线虫等）中显示出延长寿命的效果，虽然具体机理并未十分明确，甚至存有争议，但这并不妨碍人们开始关注轻断食的概念。
图丨piqsels
在人类中的研究尚不太多，2018年一篇发表在《细胞》子刊上的论文显示，几十名健康成年人进行长达两年的15%卡路里限制后，身体基础代谢水平减慢，系统性氧化压力降低，身体中与衰老相关的生物标志物也有改善。对于每日热量摄入建议为两千千卡上下的人来说，15%的卡路里差不多是一份中杯星冰乐的量——是要生命的长度还是厚度，这是个抉择。
这些有限的证据让Sirtuin成为抗衰老研究的宠儿，而多个Sirtuin蛋白进行代谢活动时都要消耗NAD+，因此NAD+也乘着该领域进展的东风，在21世纪老树逢春爆出一蓬蓬论文来。
NAD+随年岁增长而减少，
缺了就补
人们发现，随着年岁增长，生物体内的NAD+含量会降低，对于中年鼠或中年人来说，体内的NAD+都只有他们年轻时的一半，这可能导致依赖NAD+的Sirtuin和PARP蛋白活力降低。
而实验显示，给年老小鼠施用NAD+前体（可以在体内代谢为NAD+的物质）能提高小鼠的健康和精力，改善胰岛素敏感性和线粒体活力，降低干细胞衰老等等。这么好用，秦始皇听了都要补充NAD+！
事实上，近些年对于NAD+的研究热情，很大部分正是集中在如何安全有效地在人体内提升NAD+水平，以及将动物实验中的积极结果在人体试验中重现。
那么怎么提升NAD+？简单点就是直接吃，粗暴点就是往血管里打。问题是，直接吃进去的NAD+扛不过胃酸的煎熬，难以通过口服吸收；而另有数据显示，通过静脉注射进去的NAD+在血浆中的浓度会和在尿液中的浓度同期升高，最后可能就是涓流入海白忙一场。
某处提供的NAD+注射。至少有65个顾客以五星好评的心情排出了价值八百美元的尿液丨theivdoc
直接补NAD+效果不好，
改为提供原料
明修栈道不行，那就暗度陈仓。如果直接给细胞塞NAD+塞不进去，那么换成给细胞提供NAD+的建造材料，或许能提高NAD+产量？
这些建筑材料就是能在体内代谢成NAD+的前体，包括前面提到的β-烟酰胺单核苷酸（NMN）、色氨酸（Trp）、烟酸（NA）、烟酰胺核糖（NR）和烟酰胺（NAM）这一堆兄弟姐妹，它们通过三条不同的途径生成NAD+，即从头合成途径、Preiss-Handler 途径以及拯救途径。
从头合成途径利用从食物中摄取的色氨酸经过多个步骤合成NAD+，Preiss-Handler途径利用的是从食物来的烟酸。而拯救途径指的是NAD+被Sirtuin、PARP和CD38等蛋白利用后，身体被掏空变成了烟酰胺，后者经由某种酶催化变成NMN，然后再被酶重新催化成为NAD+。
其中，拯救途径所需的步骤比另外两种途径都少。有研究显示，拯救途径受损的小鼠肌肉中的NAD+要比对照组少85%，暗示拯救途径可能是体内合成NAD+的重中之重。
NAD+的主要合成途径丨参考文献[5]
在补充前体时还要考虑一个问题：前面提到的几种途径，每个步骤都需要特定的酶。各个器官能接触到的前体和对NAD+的需求不同，所以它们正常表达的代谢NAD+的酶也不同。
比如说，虽然大部分酶都在肝脏和肾脏中表达，但拯救途径中催化NR/NMN的NRK2就几乎只在骨骼肌中高度表达，而在肝、肾、小肠等器官中低到检测不出。如果大量摄入某种前体，需要NAD+的器官却没有表达合适的酶来处理这些前体，那么输入再多膳食补充剂也难以精确在目标处提高NAD+的产出。
NAD+原料很多种，补哪个好？
综合来讲，好的前体要能提高目的器官内NAD+的量，转化利用率高，副作用毒性低，最好还不是特别贵。检验药物的金标准是临床试验——哦，市面上的NAD+补充剂大多是作为膳食补充剂，不属于药物，也就不需要提交临床数据给食品药监局批准。
而且直到2018年6月，“衰老”才被世界卫生组织认为是种可以加以干预和治疗的状态，在此之前较难直接和笼统地作为临床试验的适应症——那就看看旁敲侧击的试验吧：
烟酸（NA）不一定有效，也不一定安全
2020年6月，《细胞》子刊报道了采用NA作为NAD+前体来治疗线粒体肌病的临床研究，这是第一篇采用NA作为NAD+前体的临床研究报道。
线粒体肌病是由线粒体缺陷导致的多器官疾病，患者常有系统性的NAD+缺乏。该研究试图研究补充NA对患者骨骼肌细胞产生的影响。受试患者每日服用NA，剂量从250毫克到最高1000毫克，持续最长10个月（对照组是4个月）。结果显示，服用NA的患者血液中NAD+均有提升，有的提高到8倍！而且患者服用NA后骨骼肌内的NAD+达到了健康对照组的水平。
这是很积极的消息，但大剂量摄入NA（超过30毫克）可能出现副作用，超量（1000毫克）摄入更可能引发低血压、恶心、腹痛、视力受损、眼睛积液、高血糖等不良反应。普通人很容易从食物中补充NA，额外摄入可能需要小心过量。
更要指出的是，文中的数据显示，健康对照组骨骼肌中的NAD+并未明显提升，说明补充NA不一定能直接进入目的细胞成为NAD+的原料，而是要经过其他步骤，进入系统NAD+的合成途径后再分配。
因此通过NA补充NAD+不是最行之有效且安全的方法。
图说丨wikimedia
烟酰胺核糖（NR）作用有限，保健效果存疑
另一个被研究得较多的前体是NR，涉及临床试验的论文有近十篇，它们大部分都表明NR能提升血液的NAD+，但不能提升肌肉中的NAD+水平。在动物试验中获得的关于能量代谢、胰岛素调节和心肺功能的正面效果，少有能在人体试验中得到重复的。
总的来说，NR对于NAD+的生理效果调节有限，直接补充或能提高NAD+，但不一定能在对的时间出现在对的地点，整体保健效果存疑。
β-烟酰胺单核苷酸（NMN）作用还不明确
而有“长生不老药”之称的NMN，虽然在小鼠实验中也能提升NAD+水平，但我们的目的不是制造冻龄美魔鼠。
NMN在人体中的临床研究结果寥寥，目前只有一篇今年2月发表在《内分泌杂志》上的论文，报导了日本科学家在2016年开启的一项一期临床研究。试验方法是让10名40~60岁的健康男性口服100、250和500毫克NMN，5小时后采集血液和尿液做检查。
结果显示，口服NMN并未对心率、血压、血氧、体温等产生明显影响，也未给视力和睡眠带来显著变化。而最关键的数据——组织和血浆中的NAD+水平，该研究直说没有测量， 敬请期待后续研究……好吧，临床一期主要是看安全性，文章主打的结论是“数据表明一次口服500毫克NMN是安全的”。
至于后续研究，目前正有几项关于NMN的临床试验在美国和日本进行，其中至少有2项二期临床试验，NMN在人体中的效果，说不定很快就会揭晓。不过这是抗衰老研究，犹如阿克琉斯与乌龟赛跑，也说不定会永远进行下去……
阿克琉斯与乌龟赛跑丨Philosophico-Scientific
那么NMN是不是长生不老药？现在还不知道。
吃吃NMN有没有危害？“数据表明一次口服500毫克NMN是安全的。”
值不值得吃？看愿意花多少钱了。为NAD+补充剂带货的名人中，多有李嘉诚或者潘石屹这种咖位的，人家想吃人参果都可以吃一个扔一个。网上能买到的NMN价格不一，几十上百块钱一粒也不算便宜。不过千金难买我高兴，那15%卡路里限制省下来的奶茶钱不用也是闲着，流年不利，你开心就好。
参考文献
1. E Katsyuba et al., Nat Metab, 2020, https://doi.org/10.1038/s42255-019-0161-5
2. BE Kang et al., Eur J Clin Invest, 2020, https://doi.org/10.1111/eci.13334
3. LM Redman et al., Cell Metab, 2018, https://doi.org/10.1016/j.cmet.2018.02.019
4. MB Schultz et al., Cell Metab, 2017, https://doi.org/10.1016/j.cmet.2016.05.022
5. E Verdin, Science, 2015, https://doi.org/10.1126/science.aac4854
6. R Grant, Front Aging Neurosci, 2019, http://doi.org/10.3389/fnagi.2019.00257
7. E Pirinen et al., Cell Metab, 2020, https://doi.org/10.1016/j.cmet.2020.04.008
8. J Irie et al., Endocr J, 2020, https://doi.org/10.1507/endocrj.EJ19-0313
作者：MarvinP