求索·不凡 | ESMO后浪来袭，中国原创新药缔造NET新纪元！
全球久负盛名的欧洲肿瘤年会（2020ESMO）盛大召开，年度重磅药物最新进展纷纷亮相。在各大瘤种药物竞争浪潮汹涌之际，一股来自中国原创新药的后浪强势来袭：一项索凡替尼以晚期胰腺神经内分泌瘤为适应症的III期（SANET-p）研究由中国人民解放军第五医学中心徐建明教授以口头报告形式（1156O）向世界学者震撼发声！索凡替尼自去年在ESMO年会上由徐教授进行口头汇报另外一项III期（SANET-ep）研究结果后，今年凭借其卓越的研究成果再次闪耀EMSO国际舞台，为NET领域开启新纪元！
索凡替尼pNET再获全胜，
中国力量震撼全球
SANET-p研究共入组172例病理分级为G1或G2的初治或经治的进展期/晚期的胰腺神经内分泌瘤（pNET）患者，所有患者以2:1随机分组至索凡替尼300mg/qd治疗组（113例）或安慰剂治疗组（59例），直至病情进展，安慰剂组进展的患者转为接受索凡替尼治疗。研究主要终点为研究者评估的PFS；次要终点为客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）、显效时间（TTR）、总生存期（OS）、安全性、耐受性。
图1.SANET-p研究设计
患者基线特征：
入组患者基线特征分析显示，增殖指数更高的G2期患者占比较大，占索凡替尼组患者人群的87.6%；95.6%的接受索凡替尼治疗的患者具有肝转移；65.5%的患者接受过既往治疗，包括化疗（29.2%）、生长抑素类似物（42.5%）及依维莫司（10.6%）（表1）。
表1.SANET-p研究患者基线特征
研究结果显示：
1、PFS翻3倍，进展风险下降66%！
索凡替尼在主要终点无进展生存期上，由研究者评估的中位PFS为10.9个月（安慰剂组3.7个月，P=0.0011）；通过盲态独立影像评估委员会（BIIRC）评估的中位PFS索凡替尼组为13.9个月（安慰剂4.6个月，P＜0.0001），达到预设主要研究终点。两种评估的PFS一致，索凡替尼组都显著延长胰腺神经内分泌肿瘤的PFS，是安慰剂组PFS的3倍！疾病进展风险直线下降66%！
图2.SANT-p研究的PFS结果
亚组分析显示，无论患者基线特征如何，索凡替尼均有获益趋势。对于增殖指数更高的G2期患者及具有远处转移患者，接受索凡替尼治疗均有明确的临床改善（表2）。
表2.SANT-p研究PFS亚组分析
2、ORR19.2%,创pNET历史新高！
客观有效率上，索凡替尼组ORR高达19.2%，显著优于对照组（1.9%），是既往pNET治疗药物依维莫司[1]（ORR为4.8%）及舒尼替尼[2]（ORR为9.3%）疗效的数倍，创下了胰腺神经内分泌肿瘤的新高度。而对肿瘤客观有效率的巨大提升，将为pNET患者带来更强减瘤效果，为外科转化提供更多可能。该研究结果显示，索凡替尼组84% pNET患者减瘤，为患者带来更多生存获益！
图3.SANT-p研究靶病灶的最佳疗效
3、安全可靠，耐受性佳！
研究结果显示，索凡替尼最常见治疗相关不良反应 (≥20%)主要为高血压, 蛋白尿等，与国内其它多靶点小分子TKI药物相似，但无口腔炎和感染发生，手足综合征发生率低（表3）。
表3.SANT-p研究的安全性分析
以上结果证明，索凡替尼治疗晚期pNET可显著改善PFS（兼具统计学意义和临床意义）；并且安全性良好，患者耐受性较高。基于预先计划的中期分析中观察到的优效性，IDMC建议提前终止本研究。SANET-p研究结果支持索凡替尼用于分化良好的pNET的治疗。
SANET-p研究创下了胰腺神经内分泌肿瘤领域的数个新高度，相较传统药物大幅提升的ORR和PFS，奠定了索凡替尼在神经神经内分泌肿瘤不可撼动的治疗地位！随着国内及国际上市的加速审批，相信全球内分泌肿瘤患者都将尽快获益！
索凡替尼：全球首个对胰腺及非胰腺来源神经内分泌瘤患者均有确切疗效的治疗药物！
除了此次的pNET数据，索凡替尼在NET的另一项针对非胰腺神经内分泌瘤的III期(SANET-ep）研究同样获得阳性结果。该研究结果在2019年ESMO大会上公布[3]，索凡替尼组mPFS显著延长2.4倍（9.2个月vs安慰剂3.8个月，P<0.0001）,降低了67%的疾病进展风险，ORR 高达10.3%, 63% epNET患者减瘤。安全性上与既往研究相似，临床可控。
至今，索凡替尼已经获得了胰腺和非胰腺神经内分泌瘤两项III期临床研究阳性结果，证实其具有显著的减瘤效应（63% 的epNET患者的减瘤和84% pNET患者的减瘤），验证了其抗血管和免疫调节机制在NET治疗领域的巨大潜能，成为全球首个对所有部位来源NET均有确切疗效的治疗药物！达成了罕见的里程碑式的突破！目前索凡替尼治疗晚期胰腺神经内分泌瘤的新药上市申请（2020年9月16日受理）和非胰腺神经内分泌瘤的新药上市申请（2019年11月11日受理）均获得国家药品监督管理局受理，国内上市在即。
更值得关注的是，不同于国内已有的“替尼”类药物，索凡替尼可通过全面抑制VEGFR-1/2/3和FGFR-1以阻断肿瘤血管生成，并可通过强效抑制CSF-1R，调节肿瘤相关巨噬细胞，促进机体对肿瘤细胞的免疫应答。索凡替尼独特的协同抗肿瘤机制，使其成为其他免疫疗法联合使用的理想选择，在富血管的泛癌种治疗中能发挥其1+1+1>>3 [抗血管生成 + 抗TAM + PD-(L)1 >>3] 协同抗瘤作用。今年AACR报道的由北京大学肿瘤医院沈琳教授团队开展索凡替尼联合特瑞普利单抗治疗晚期实体瘤患者的I期临床研究，实现了63.6%的ORR，100%的DCR惊艳结果验证！现在，NET治疗领域已开启索凡替尼时代，未来，索凡将在更多肿瘤领域创造“不凡”！为国药品质点赞！
参考文献：
[1]YaoJC, ShahMH, ItoT, et al. Everolimus for advanced pancreatic neuroendocrine tumors. N Engl J Med，2011,364（6）：514-523.
[2]Raymond, E., Dahan, L., Raoul, J.L., et al. (2011) Sunitinib Malate for the Treatment of Pancreatic Neuroendocrine Tumors. The New England Journal of Medicine, 364, 501.
[3] Jie Li, et al. Safety Profile and Adverse Events of Special Interest for Surufatinib in Chinese Patients with Advanced Extra-Pancreatic Neuroendocrine Tumors: Analysis of the Phase 3 SANET-ep Trial. 2020 ENETS. Abstract #2914.
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