能守躯能入脑！这类抗血管口服药用的妙，肺癌后线不怕没药！

随着医学发展，常见突变EGFR/ALK靶向药、化疗及免疫治疗多管齐下都可作为晚期肺癌患者的选择。但这些方案都离不开耐药，当肿瘤再次复发进展时，后线的治疗策略选择是个难点。近期，在外文期刊上发表了国产抗癌药安罗替尼治疗脑转移的数据分析。没错！这类多靶点抗血管生成药不但能入脑，还是肺癌后线治疗的救星，国内已经获批2个肺癌适应症。今天，一起来看看这类口服药要怎么用，是单用还是联合？使用时机如何？

安罗替尼布局国内肺癌：后线保底能入脑、联合方案初步数据积极

特色一：治疗脑转移能获益

这次发表在The Oncologist杂志中的这项分析是对ALTER0303研究中脑转移数据的分析。该研究共纳入了437例经治的晚期NSCLC（非小细胞肺癌）患者，其中22.2%（97例）的患者在基线时就有脑转移，分别为安罗替尼组67例及安慰剂组30例。在脑转移患者中，有33例（34%）为EGFR突变阳性，有2例为ALK阳性。在安罗替尼组的脑转移患者中，62.7%既往未接受过脑部放疗，安慰剂组的脑转移患者中则有70%既往未做过脑放疗。

结果显示，基线存在脑转移患者中，安罗替尼组的中位PFS（无进展生存期）明显优于安慰剂组，为4.17 vs 1.3个月（HR=0.29）。安罗替尼也将脑转移患者的中位OS（总生存期）明显延长（8.57 vs 4.55个月，HR=0.72）。研究得出结论，脑转移患者使用安罗替尼的PFS及OS获益，与无脑转人群的获益相似（无脑转患者的PFS为4.53 vs 1.37个月，OS为9.93 vs 6.80）。这意味着，就算是出现了严重缩短肺癌生存预后的脑转移因素，也不会对安罗替尼的疗效造成影响，安罗替尼同样能为脑转患者带来显著及具有临床意义的获益！

此外，安罗替尼组的脑转移进展时间（TTBP）明显比安慰剂组更长，并且获益趋势在多个亚组中都很显著，包括年龄＞60岁（HR=0.12）、EGFR突变（HR=0.07）、无吸烟者（HR=0.17）、ECOG评分为1（HR=0.25）、晚期患者（HR=0.31）、既往接受过靶向TKI（HR=0.12）或手术（HR=0.15）治疗。

图A为脑转移患者PFS，图B为脑转移患者的生存曲线，图C为无脑转移患者的PFS，图D为无脑转移患者的生存曲线，图E为脑转移发生时间。

下表为亚组人群中颅内进展的发生时间分析（HR＜1提示安罗替尼局有获益趋势）。

安罗替尼组中，颅内ORR（客观缓解率）为14.3%，颅内DCR（疾病控制率）达到85.7%。

与安慰剂相比，安罗替尼组出现更多的神经毒性（18.4% vs 8.4%，P=0.007）及精神症状（49.3% vs 35.7%，P=0.008），但并不是梗塞或脑出血。

从这次的数据分析来看，安罗替尼展现了一定的入脑能力，给多线耐药的脑转移NSCLC患者提供有效的后线治疗选择。在基线中，尽管有部分患者存在EGFR突变，但是最终结果中安罗替尼的获益也并未受到影响，这也将为高发脑转移的EGFR突变患者带来可选策略。

特色二：国内两大肺癌适应症获批，守住后线

安罗替尼这款国内自主研发的抗血管多靶点口服TKI，在中国已经获批用于NSCLC及SCLC的后线治疗（三线及以上），获批基于ALTER0303和ALTER1202。

2018年8月，安罗替尼对比安慰剂单药用于晚期非小细胞肺癌三线及三线以上治疗的随机、双盲、多中心III期临床研究（ALTER0303）继2017、2018年入选ASCO年会和世界肺癌大会（WCLC）年会壁报后，正式发表于JAMA杂志。结果显示，安罗替尼组的中位OS达9.6个月，显著长于安慰剂组的6.3个月，并且PFS（5.37 vs 1.40个月）、ORR和DCR均显著优于对照组，且安全性良好。

2018年9月，安罗替尼对比安慰剂三线及三线以上治疗小细胞肺癌的随机II期临床研究（ALTER1202）入选2018年WCLC口头报告。结果显示，安罗替尼组小细胞肺癌患者PFS显著延长了3.4个月（4.1 vs 0.7个月），DCR达71.6%。在安全性方面，安罗替尼组的治疗相关不良事件（TRAES）的发生率高于安慰剂组（87.7%和74.4%）。最常见的不良事件包括乏力、高血压、厌食、手足综合征等。3-4级的治疗相关不良事件（TRAEs）的发生率安罗替尼组和安慰剂组分别是29例 (35.8%)和 6例(15.4%)。

特殊三：联合PD1或是未来一大提效策略

安罗替尼单药疗效有限，联合治疗是目前一大发展趋势。

2019年WCLC大会上报道了安罗替尼联合信迪利单抗一线治疗晚期NSCLC的1b期研究结果。共分析了22例患者。结果显示，总体ORR达到72.7%，DCR为100%。中位PFS未达到，6个月PFS率为93.8%。

在达到部分缓解PR的患者中，62.5%患者在治疗两周内即达到该疗效。截至2019年7月3日，81.8%的患者仍在持续治疗中。

另外，在国内近期报道的一个SCLC案例中也报道了这种组合。一广泛期复合型SCLC（小细胞+腺癌）患者，66岁，张某，基因检测无驱动基因突变，PDL1表达阴性。在经过依托泊苷+卡铂化疗4个周期后进展，随后接受伊立替康+替莫唑胺2个周期，最后在2019.5.23接受安罗替尼+PD1作为三线治疗，于 2019-07-02 和 2020-01-29两次CT扫描，右肺上叶、左肺下叶病灶及纵隔内淋巴结均缩小，持续PR。到最后一次CT复查为止，PFS 已超过 8个月，目前仍用此方案维持治疗中，患者未诉任何不适。

（案例取自肺癌多学科会诊，感谢）

综上，安罗替尼在SCLC及NSCLC的后线治疗地位毋庸置疑，对脑转以患者也有一定的疗效。此外，安罗替尼在其他癌种也有很多研究结果，比如肉瘤、妇科肿瘤等等，详细可以点击一下链接：

https://mp.weixin.qq.com/s/WpTXf6T_7uw4PFk0s9Uncw

除了安罗替尼，另一个与其类似的国产抗血管TKI药物阿帕替尼在肺癌也取得不少成绩。

阿帕替尼三用：联合增效、后线保底、延缓耐

1.阿帕替尼+PD1

阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗是恒瑞近期比较火热的明星组合。在一项研究中纳入96例晚期非鳞NSCLC患者，其中23例接受过二线及以上的系统治疗，73例接受过一线治疗。结果显示，在91例可评估的患者中，总ORR为30.8%，中位PFS为5.9个月。在所有96例患者中，83例患者进行了bTMB检测，通过ROC曲线计算其临界值为1.54 muts/Mb。可评估的高bTMB患者ORR达52.6%，中位PFS为7.8个月。

2.单药治疗SCLC

2019年WCLC会上报道了阿帕替尼后线治疗SCLC的研究结果，研究共纳入52例一线及以上化疗失败的患者，给予阿帕替尼（500 mg，QD） 治疗。结果显示，在36例可进行数据分析的患者中，中位PFS为6.18个月，阿帕替尼作为二线治疗的患者中位PFS为6.48个月。

在31例可评估肿瘤缓解情况的患者中，ORR和DCR分别为19.35%和83.87%。总的生存期还没有达到。而在分层分析当中，数据显示，一线化疗治疗超过6个月患者的PFS和OS较一线治疗不足6个月患者更长（P=0.0439和P=0.0234）。

3.联合EGFR-TKI，可延缓耐药

阿帕替尼也可以作为延缓TKI耐药的方案之一。研究显示，在EGFR靶向治疗缓慢耐药时加上阿帕替尼，可以延长PFS。

总 结

随着多靶点抗血管小分子生成TKI类药物（如安罗替尼、阿帕替尼）的研发，国内肺癌又迎来一把利刃，在耐药、增效、脑转等处理上有了更多的选择。另外，这些国产药可及性更佳，并且纳入医保，加上是口服，有多个优势，是国内肺癌患者性价比不错的一款药。

参考文献：

ShunJun Jiang et al, The Impact of Anlotinib on Brain Metastases of Non-Small Cell Lung Cancer: Post Hoc Analysis of a Phase III Randomized Control Trial (ALTER0303).2020

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