长征疑难肿瘤论坛 | CDK基因扩增泛瘤种诊治研究新进展！

焦晓栋教授主要从三个方面介绍了CDK基因扩增泛瘤种治疗方面的进展

一

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CDK4/6细胞周期通路简介

焦教授介绍了参与细胞周期调控的核心蛋白：CDK是细胞周期蛋白激酶，也是细胞周期调节的中心环节；Cyclin 是细胞周期蛋白，是CDK的正调节因子；CKI是细胞周期蛋白依赖性抑制因子。CDK及其通路中的关键基因有以下几种：

CDK4/CDK6/Cyclin D1/Cyclin D2/Cyclin D3/INK4A/INK4B/pRb。

并提出了CDKoma的概念：是一类存在CDK及其相关蛋白存在的编码基因异常（扩增、突变、缺失……）且可能对CDK抑制剂敏感的一类肿瘤。CDKoma是肿瘤的临床研究中受到关注的领域，目前CDK抑制剂主要有：Abemaciclib、Palbociclib、Ribociclib。

二

CDKoma的治疗

1、CDK4/6 抑制剂单药有效

焦教授提到，在小鼠体内研究及临床前数据均提示CDK4/6 抑制剂单药有效。并分享了本院的一位鼻咽癌患者接受Palbociclib治疗后疗效达PR 的案例。

患者在诊断鼻咽癌后，一线泰欣生治疗后疾病进展，NGS检测发现CDK4扩增后，接受Palbociclib治疗，疗效评价达到PR, 而PFS达到15个月。

院外也有垂体大腺瘤患者接受Palbociclib治疗后发现垂体腺瘤显著缩小的案例。这提示CDK4/6 抑制剂单药治疗有效。

2、CDK4/6 抑制剂跨瘤种有效

而在跨瘤种方面，虽然SD大鼠腺癌模型提示提示跨瘤种有效，但在JUNIPER研究中，KRAS突变的四期铂耐药的非小细胞肺癌患者中喜忧参半。相关的多个跨癌种的研究正在进行。

3、CDK4/6 抑制剂联合治疗多种模式正在探索

在联合治疗方面，焦教授提出了三个联合治疗策略，一是联合信号通路抑制剂如mTOR抑制剂、PI3K抑制剂、TRK抑制剂、EGFR抑制剂、ALK抑制剂等诱导细胞由“静止”走向”衰老”；二是联合化疗药物，如卡铂、紫杉醇、阿霉素、吉西他滨、培美曲塞等；三是联合作用于微环境的药物，如PD-1单抗、雷莫芦单抗等。

在Abemaciclib联合化疗治疗四期肺癌的研究中，Abemaciclib联合培美曲塞、Abemaciclib联合吉西他滨、Abemaciclib联合雷莫芦单抗单次或多次使用均达到理想的血药浓度，并且安全性良好，初步显示出了有效性。

4、CDK4/6 抑制剂疗效预测依然是难题

从既往的和近期的乳腺癌的临床研究中回顾分析了患者的基因检测水平，既往研究发现CCND1扩增和P16缺失、CDK4和CDK6表达、ESR1/PIK3CA突变均不能预测疗效，而近期研究发现Cyclin E1 mRNA高表达者使用Palbociclib疗效欠佳。

焦教授还提到，具有Cyclin-D激活特征的细胞系（DCAF）对Abemaciclib高度敏感，这包括CCND1易位、CCND1-3’UTR缺失、CCND2或CCND3扩增、K细胞周期蛋白和FBXO31丢失；CDKN2A缺失的细胞系对Abemaciclib中毒敏感；NSCLC中SMARCA4/2缺失导致细胞周期蛋白D1表达降低，对CDK4/6抑制剂敏感。

Cyclin E1 mRNA高表达、SMARCA4/2缺失也是可能的负向、正向预测指标。

三

CDKoma的研究进展

在最后，焦教授总结到，CDKoma是疑难肿瘤诊治中的一大片“蓝海”，值得临床医生关注。而CDK4/6抑制剂单药及跨瘤种均有效，联合治疗模式也正在开展，但如何找到对CDK4/6抑制剂敏感的人群依然是难题。