呕心解读卵巢癌最新最全治疗策略
上皮性卵巢癌占原发性卵巢肿瘤的90％，目前针对上皮性卵巢癌，首先是行减瘤手术，再接着行一线化疗，化疗药物通常是卡铂和紫杉醇。大多卵巢癌患者对铂类化疗药物比较敏感，在一线化疗时会达到缓解，但最终也会在化疗后6-12个月之内会复发。此外有些患者是对铂耐药的，已上市的bevacizumab和PARP抑制剂能否解决铂耐药的问题？此外14%的卵巢癌患者出现BRAC突变，一线治疗中如何选药？今天这篇文章讨论了，高级浆液型上皮性卵巢癌一线和二线治疗方案，强调BRCA的重要性，提出治疗高级别复发卵巢癌的路线图。希望对临床医生以及卵巢癌患者可以起到拨开云雾见天明的效果。
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上皮性卵巢癌简介
上皮性卵巢癌是一种异质性疾病，主要可分为两大类：I型卵巢癌包括交界性肿瘤、低级别浆液性腺癌、子宫内膜样癌和粘液性癌，常见的基因突变有（KRAS，BRAF，PTEN，PIK3CA，CTNNB1，ARID1A和PPP2R1A）。II型卵巢癌是最常见，主要是指高级别浆液性癌（High Grade Serous carcinoma, HGSC），占该类型的80%左右，通常伴有Tp53和BRCA的突变，大约14％的上皮卵巢癌发现BRAC基因突变。
1、手术治疗卵巢癌，增加铂敏感
初次肿瘤细胞减灭术，不仅明确肿瘤诊断和分期，而且减缩癌瘤，增加化疗敏感性。无法手术切除的患者可以获益于新辅助化疗。来自III期试验的初步数据表明，手术可以在高度选择的铂敏感性疾病患者中重复使用，继发性细胞减灭术可延长无进展生存期5.6个月。
2018年1月18日出版的《新英格兰医学杂志》报道了首个HIPEC治疗（腹腔热灌注化疗）III期卵巢癌的多中心、随机对照的临床试验结果，入组245例患者，按1：1随机分配至试验组和对照组，其中细胞减灭术联合顺铂化疗组122人，不联合顺铂化疗组123人，这些患者之前经3个周期卡铂和紫杉醇治疗后至少达到疾病稳定。
研究结果发现与单纯手术组相比，手术+HIPEC组的中位无复发生存时间（图3）和中位总生存时间（图4）分别为14.2个月和45.7个月，而手术组分别为10.7个月和33.9个月，前者分别延长了3.5个月和11.8个月
2、一线治疗：贝伐单抗联合化疗延长PFS
目前卵巢癌的标准化疗方案为卡铂联合紫杉醇治疗，每3周一次，卡铂的剂量为 AUC5 mg/mL 每分钟，紫杉醇的剂量为 175 mg/m2. 最新的NCCN指南推荐II-IV期卵巢癌患者一线治疗采用贝伐单抗联合卡铂-紫杉醇方案。
GOG-218是一项三臂试验，其中一组患者在一线治疗后接受了一年的贝伐单抗维持治疗。结果发现，贝伐单抗组的中位PFS比单纯化疗组延长（14.1vs10.3月，P <.001）。ICON-7是一项双臂试验，贝伐单抗联合治疗组的中位PFS也比单纯化疗组更长（19.9vs17.5月，P=.25）。在两项试验中，贝伐单抗组的总体中位OS没有改善，但ICON-7试验中高危疾病患者接受贝伐单抗治疗，OS相比对照组延长了8个月；GOG-218试验也有类似的结果。
3、二线化疗需要考虑是否铂敏感
大部分卵巢癌患者在给予一线以铂类为基础的化疗方案（PBC）后会出现疾病进展，治疗卵巢癌二线化疗的方案很多，目前的治疗策略是基于对铂是否敏感程度。PFI（即距离最后一次化疗后疾病复发的时间）来制定的：若PFI>12个月和PFI介于6至12个月时，可以再次给予含铂化疗方案。若PFI<6个月，则给予不含铂类化疗方案；比如trabectedin曲贝替定联合聚乙二醇脂质体多柔比星（PLD）使用。对铂耐药的二线方案比较少，还可以考虑靶向。
4、贝伐单抗横扫一线，二线和维持治疗
贝伐单抗是一种抗血管生成抑制剂，已被证明可以缩小或减缓晚期上皮性卵巢癌的生长，与化疗一起使用时效果更好，在肿瘤缩小（或停止生长）方面显示出良好的效果。该药物每2至3周以静脉（IV）输注给药。贝伐单抗在卵巢癌的适应症：
1.与卡铂 - 紫杉醇联合用于IIIB，IIIC和IV期癌症的一线治疗
2.联合卡铂 ，吉西他滨用于治疗复发，铂类敏感的癌症以前没有治疗过抗血管生成疗法。
3.与紫杉醇，托泊替康或聚乙二醇化脂质体多柔比星（PLD）联合用于治疗铂类耐药复发卵巢癌，之前不超过两种化疗方案，之前未接受抗血管生成疗法治疗。
4. 对于铂敏感患者，NCCN指南补充推荐贝伐单抗的维持治疗。
基于一项Ⅲ期的OCEANS试验和一项Ⅲ期的GOG-213试验。在OCEANS试验中，贝伐单抗+卡铂+吉西他滨相比卡铂+吉西他滨，中位PFS显著延长。在GOG-213试验中，贝伐单抗+卡铂+紫杉醇相比卡铂+紫杉醇，中位OS显著延长。
5、PARP抑制剂
PARP抑制剂是一种靶向聚ADP核糖聚合酶(Poly ADP-ribose Polymerase，PARP)的癌症疗法。PARP酶参与许多DNA修复过程，特别是与具有致病性BRCA突变的肿瘤与同源重组的缺陷相关。
针对BRCA基因突变，共有三个靶向药获批：Olaparib（奥拉帕尼，Lynparza），rucaparib（鲁卡帕尼，Rubraca）和niraparib（尼拉帕尼，Zejula）。
这些药物已经获批用于卵巢癌铂类化疗后稳定期的维持治疗，用于延长复发时间，改善生活治疗，提高生存期。也可用于铂类耐药的二线治疗。
一是维持治疗，SOLO1研究， SOLO2、NOVA等研究，均为PARP抑制剂在铂敏感的卵巢癌中（进行维持治疗）取得显著疗效。需要特别注意的是，对于铂类敏感复发的卵巢癌患者来讲，PARP抑制剂最有效的群体是gBRCA突变和sBRCA突变群体，其次是HRD群体，再次是高级别浆液性卵巢癌群体。
二是单药挽救治疗，即二线以后的复发性卵巢癌，采用PARP抑制剂可能是个很好的手段。而且目前FDA已经批准了奥拉帕利、鲁卡帕利在此方面的应用。这是PARP抑制剂在卵巢上的两个最主要的方向，即维持治疗和单药挽救治疗。
6、BRAC状态影响用药
BRCA基因突变可以指导卵巢癌患者的临床用药，一方面，根据BRCA基因突变卵巢癌患者的特点选择相应的靶向药物，；另一方面，BRCA基因突变和未突变的患者对不同化疗药有不同的反应，BRCA基因突变可能与铂类药物敏感相关。研究数据表明，我国约1/4卵巢癌患者存在BRCA基因致病性突变，其发病风险远高于常人，BRCA1突变者的卵巢癌发病风险约为59%，BRCA2突变者的发病风险约为16.5%。
6、铂敏感复发性上皮性卵巢癌治疗路线
最后给大家奉上2张治疗铂敏感复发性上皮性卵巢癌的路线图，根据患者是否有BRAC突变，是否使用过贝伐单抗来进行用药的排兵布阵。
目前针对卵巢癌的药物集中在化疗药物和靶向药物，FDA没有批准任何卵巢癌的免疫疗法。但万能的PD-1单抗pembrolizumab被FDA批准用于治疗MSI-H卵巢癌。但MSI-H的检出率在高级别浆液性卵巢癌中非常低，它约为1％至2％。其他卵巢癌亚型如低级子宫内膜样卵巢癌、明细胞卵巢癌中均可看到MSI-H，建议进行MSI检测评估pembrolizumab治疗效果。虽然没有FDA批准的卵巢癌免疫治疗适应症，但已有多项研究将免疫治疗视为单一药物或联合治疗手段。我们可以肯定地说，除了MSI-H卵巢癌，单药免疫治疗在卵巢癌中无效。其他免疫联合治疗方法，如联合化疗（阿霉素和avelumab）、联合抗血管生成抑制剂（nivolumab和bevacizumab）、联合PARP抑制剂（olaparib和durvalumab）应该是未来卵巢癌的发展添砖加瓦