2018卵巢癌新治疗进展汇总！

卵巢癌是威胁女性健康的重要进展，多年来进展缓慢，但今年的进展值得一提。小编岁末盘点一二。

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奥拉帕尼国内上市

2018.8.23，阿斯利康厂家宣布PARP抑制剂奥拉帕尼国内批准上市，填补了国内卵巢癌、输卵管癌的靶向治疗空白。为千千万万的卵巢癌患者带来实际利益。而奥拉帕尼在国外已上市多年，获得了多种使用适应症。国内临床医患朋友使用起来可充分借鉴，简单总结：

（1）基因检测显示您是BRCA1/2突变（体系、胚系都行），在采用化疗（一般是紫杉醇+铂类）化疗几次（4-8次）,CT检查显示病灶消失或是明显缩小的情况下，立即跟上奥拉帕尼或尼拉帕尼这类药长期口服治疗，不需要化疗，直至病情复发。

（2）如果您走运是胚系的BRCA突变（基因检测上会写），这类药可以不只做维持治疗，可以作为你多次化疗方案耐药后用。效果也不错。

（3）如果您没有突变，也不要灰心，如果你第一次化疗（一般TP）后病灶缩小，且停止化疗后病灶维持了6个月以上才复发，你就可以定义为自己是铂类敏感型的。复发后，继续打化疗，打完4-6次病情控制后立即跟上奥拉帕尼或尼拉帕尼的治疗。

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奥拉帕尼获批一线维持适应症

2018.12.20FDA传来喜讯，基于奥拉帕尼SOLO-1研究中的结果，FDA批准其作为BRCA突变卵巢癌、输卵管癌及原发性腹膜癌患者一线化疗后达到PR或CR后的长期维持治疗。奥拉帕尼目前在国内已经上市，此次批准无疑为患者朋友带来更多的临床应用依据。

研究中，一线化疗后采用奥拉帕尼维持治疗，相比对照组，3 年无进展生存率奥拉帕利组和安慰剂组分别为 60% 和 27%，与安慰剂比较奥拉帕利显著降低 70% 疾病进展或死亡风险（HR 0.30），见下图。

图：奥拉帕利组和安慰剂组研究者评估PFS曲线

这一批准为BRCA突变患者的病程规划影响较大。而BRCA在高级别浆液性卵巢癌的发生率可达50%，非常值得关注！

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铂类耐药新方案：阿帕替尼+依托泊苷

近日，Lancet Oncology（IF=36.4）刊登了中山大学肿瘤防治中心研究团队主导的一项2期临床研究——AEROC，探索了“阿帕替尼+依托泊苷”治疗铂类药抵抗/难治性卵巢癌的有效性和安全性。

该研究共纳入了35例铂耐药性卵巢癌患者，主要的入组标准包括：组织病理学证实为上皮性卵巢癌，18-70岁，铂耐药性复发，要求既往至少接受过一线含铂方案化疗，ECOG评分为0-2分，有可测量病灶。

主要研究终点为客观缓解率（ORR），次要研究终点包括无进展生存期（PFS）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）及安全性。

采用的治疗方案为：阿帕替尼500mg，QD，在此基础上联合口服依托泊苷50mg，d1-d14，每21天重复。口服依托泊苷最多给药6程，此后阿帕替尼单药维持治疗，直至疾病进展或毒性不可耐受。

研究结果显示，ITT人群分析ORR为54.3%，DCR为85.7%，PFS为8.1个月；PP人群分析ORR为61.3%，DCR为96.8%。对比既往铂耐药复发卵巢癌的常用化疗方案，阿帕替尼联合依托泊苷治疗的ORR远远高于其他化疗方案，同样比阿帕替尼单药治疗的ORR（约42%）更高。在PFS的比较上，阿帕替尼联合依托泊苷也优于既往其他治疗方案。常见的不良反应有高血压、蛋白尿、手足皮肤反应、黏膜炎等。

该方案得到群内患者朋友的尝试，结果不错，大家可适当采用。

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铂类耐药患者：PD1+尼拉帕尼

2018年第49届SGO妇科肿瘤年会上，针对铂类耐药患者报道了一项PD1联合尼拉帕尼的试验结果。

研究目的：

在难治性卵巢癌患者中，PARP抑制剂联合PD-1抑制剂能否获得比其中一种单药化疗更好的疗效？

研究方法：

纳入标准：

• 对一线的铂类化疗方案的反应持续6个月以上

• 对铂类敏感，但无法行铂类化疗

• 铂类耐药型

• 铂类难治型

• 既往接受过≤5种治疗方案

结果：

• 1期试验纳入了9名患者。推荐的2期试验剂量：每天口服尼拉帕尼200mg+派姆单抗200mg每21天静脉给药。2期试验纳入了53名患者（其中51人可评估，2人在＜9周时终止试验）。

  

• 在铂类耐药型和铂类难治的46名患者中，7人为BRCA突变型，34人为BRCA野生型，15人为HRD阳性，24人为HRD阴性，其余患者的生物学标记不明。

  

• 由上表可知，在铂类耐药+难治型且BRCA野生型和HRD阴性的患者中，派姆单抗+尼拉帕尼治疗所获得的ORR与PARP抑制剂在BRCA突变型中的效果相似（分别为26%、29%）；且HRD的状态与患者对该方案的反应无关。

• 在29名铂类耐药型患者中，ORR=24%，DCR=72%。

在生物学标记物阴性的患者中：

BRCA野生型：ORR=29%;DCR=76%

HRD阴性：ORR=31%;DCR=69%

• 在17名铂类难治型患者中，ORR=24%;DCR=59%。

在生物学标记物阴性的患者中：

BRCA野生型：ORR=23%;DCR=54%

HRD阴性：ORR=25%;DCR=50%

结论：

• 尼拉帕尼和PD-1抑制剂的联合治疗对铂类耐药和铂类难治型卵巢癌患者是有效的，即使是在BRCA基因野生型和HRD阴性的患者中也是有效的。

• 联合治疗的效果优于以往报道的PARP抑制剂单药或派姆单抗单药治疗。在这一人群中，该方案的安全性也值得肯定。

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卵巢癌免疫治疗

（1）KEYNOTE-028试验是Pembrolizumab 正在进行对治疗卵巢癌疗效评估的Ib期临床试验，卵巢癌队列标准包括晚期卵巢上皮癌，输卵管癌或原发性腹膜癌;先前治疗失败; IHC测定肿瘤中PD-L1≥1％。主要终点：安全性，耐受性和初步疗效。先前治疗复发/转移性疾病的比例为84.6％（38.5％接受≥5次治疗），50％接受过辅助治疗。该试验共纳入26 例患者，50%的患者之前接受过辅助治疗，1 例患者完全缓解，2 例患者部分缓解，6 例患者病情稳定，最佳总有效率为11.5%。23.1%的患者肿瘤体积缩小，其中3例患者肿瘤体积缩小至少30%。69.2%的患者出现药物相关的不良反应。最常见的不良反应是疲劳（42.3％），贫血（30.8％）和食欲下降（30.8％）。试验数据表明，在晚期卵巢癌患者中，Pembrolizumab表现出了良好的抗肿瘤活性和耐受性。其对于晚期复发性卵癌患者的II期临床试验正在进行患者招募，计划招募325 例患者，每3 周给药一次，剂量为200 mg，试验总时间为2 年。结论：PD-1阻断pembrolizumab耐受良好，在晚期卵巢癌患者中具有抗肿瘤活性。这个临床疗效的初步信号将被进一步研究。

（2）一项Nivolumab 对治疗铂类耐药卵巢癌患者的II 期临床试验，共纳入18例患者，试验中疾病控制率为45%，中位无进展生存期为3.5 个月，中位总生存期为20个月，总客观有效率为17%。剂量为3mg /kg 组的客观有效率(25%) 优于1 mg /kg 组(10%) 。在1 mg /kg 组中，1 例患者部分缓解( 有效率10%) ，2 例患者病情稳定; 在3 mg /kg 组中，2 例患者完全缓解。治疗相关的3 级或4 级不良反应发生率为40%，其中最常见的是淋巴细胞减少(15%) ，贫血(15%) 和清蛋白降低(10%) 。同时，发生了2 个与药物治疗相关的严重不良反应事件: 1mg /kg 组中的1 例患者出现了3 级发热，定向障碍和步态障碍; 3 mg /kg 组中的1 例患者出现了3 级发热和深静脉血栓。其他3 级或4 级治疗相关的不良反应为甲状腺功能减退(2例,1 mg /kg) ; 心律失常(1例,3 mg /kg) 和淋巴细胞减少症(1例, 1 mg /kg) 。剂量为3mg /kg 组的疗效明显优于1mg /kg 组，并且药物毒性没有明显增加。说明Nivolumab 对铂类耐药卵巢癌患者有较好的安全性和有效性，值得进一步临床研究。在另一项Nivolumab 的II 期临床试验中，共纳入96 例患者，其中包括持续或复发性上皮卵巢癌，复发性原发腹膜癌，复发性输卵管癌。该实验目的在于评价Nivolumab 单用或者联Ipilimumab对于复发性上皮卵巢癌的疗效。

结论：单药免疫的疗效并不是很高，尽量患者PDL1阳性，目前方向以联合治疗为主。

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紫杉醇类药物进展

2018年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上报道了紫杉醇在卵巢癌方面的进展。

934O Alienor/ENGOT-ov7随机研究：在复发性性索间质卵巢癌患者中，对比紫杉醇周疗联合贝伐珠单抗或单纯紫杉醇周疗

▶▶  背景和方法

性索间质卵巢癌患者对化疗相对不敏感。研究者进行了一项II期研究，入组不适合接受手术治疗，既往接受过大于一线含铂双药化疗的患者，1:1随机分配接受紫杉醇周疗联合贝伐珠单抗或单纯紫杉醇周疗。主要研究终点为6个月PFS率。随机到单纯紫杉醇周疗组的患者，在疾病进展时，允许交叉接受贝伐珠单抗治疗。研究采用贝叶斯统计模型设计，持续监测6个月的PFS率，并在入组满20例患者时，进行一次疗效分析；若疗效欠佳，则可以提前终止研究。研究假设紫杉醇周疗联合贝伐珠单抗对比单纯紫杉醇周疗，若显著提高6个月PFS率的几率>0.9，则认为这一研究方案有价值。

▶▶  结果

2013年2月至2016年10月，共60例性索间质卵巢癌患者参与随机，其中成年性粒层细胞瘤52例，Sertoli-Leydig细胞瘤2例，其他肿瘤6例。所有患者均为复发性、既往接受过化疗的患者，其中47例患者接受过≤二线治疗。两组患者的基线特征均衡。17例(28%)患者既往接受过内分泌治疗。单纯紫杉醇周疗组（A组）和紫杉醇周疗联合贝伐珠单抗组（B组）中，分别有21例（66%）和22例（79%）患者的无铂间期（PFI）≥12个月。单纯紫杉醇周疗组（A组）和紫杉醇周疗联合贝伐珠单抗组（B组）6个月的PFS率[95%CI] 分别为71% [55%; 84%] 和72% [55%; 87%] ；中位PFS分别为14.7个月和14.9个月。

单纯紫杉醇周疗组有50%的患者在疾病进展后交叉接受贝伐珠单抗治疗，中位PFS为7.3个月。对比不同治疗模式，即单纯紫杉醇周疗序贯贝伐珠单抗治疗、单纯紫杉醇周疗组序贯接受或不接受贝伐珠单抗治疗、紫杉醇周疗联合贝伐珠单抗治疗，这三组患者的mTFST分别为28.5个月、33.6个月和33.6个月。A组和B组任意级别最常见的AE及发生率包括高血压（78% vs 93%）、乏力 (63% vs 78%)、外周神经病（56% vs 74%）、蛋白尿（13% vs 63%）、出血（16% vs 59%）、脱发（34% vs 56%）、呕吐（16% vs 7%）。两组分别有10例和12例患者出现3/4级AEs。

表. A组和B组的疗效总结

▶▶  小结

这一研究提示，通过紧密的全球合作，在罕见瘤种中进行随机临床研究是可行的。研究结果证实，在性索间质卵巢癌患者中，紫杉醇周疗是有活性治疗方案；联合贝伐珠单抗治疗可以提高ORR，但并不能显著改善6个月的PFS率或延长PFS。

943PD 一项GCIG发起的III期随机ICON8研究：评估每周剂量密集方案新辅助化疗治疗上皮性卵巢癌、输卵管癌和原发性腹膜癌（EOC）患者的疗效

▶▶  背景和方法

对于巨块肿瘤，FIGO分期为IIIC-IV期的EOC女性患者而言，3个周期的新辅助紫杉醇卡铂化疗序贯延迟原发灶手术（DPS）是标准治疗方案。然而，既往并未前瞻性的评估新辅助化疗的影像学和生物学疗效，也没有评估DPS和PFS。ICON8是一项随机III期研究，对比了3周紫杉醇卡铂标准方案化疗和2个周期的剂量密集型化疗。接受了原发灶手术或计划在新辅助治疗后接受DPS的患者可以入组本研究。采用RECIST v1.1标准评估新辅助化疗后的影像学疗效，依据GCIG标准每3周复查一次血清CA125。

▶▶  结果

ICON8研究入组了779例接受了新辅助化疗并计划进行DPS的患者。602例患者接受DPS，其中536例在3-4个周期化疗后进行；65例患者在5-6个周期化疗后进行，1例患者的状态未知。分别有531例和726例患者进行了RECIST标准疗效评估和CA125评估。鉴于两个治疗组患者的疗效无显著差异，因此对两组患者进行联合分析。

进行DPS前，RECIST标准评价的最佳ORR为61%，其中CR率为4%，PR率为57%，SD患者占33%，PD患者为6%。疗效评价为SD的患者，手术前病灶缩小比例的中位数为-14.5%。GCIG CA125评估的反应率为84%，其中71%（123/173）的患者RECIST标准评价为SD。两组患者的手术可行性、减瘤手术的结局、PFS和ORR总结见下表。

▶▶  小结

ICON8研究中新辅助化疗的ORR达到61%，剂量密集型化疗并不能进一步改善ORR。新辅助化疗后PD并不常见，此外RECIST标准评价为SD的病人，大多数表现为缩小的SD。GCIG CA125标准对比RECIST标准会高估ORR。新辅助化疗后取得SD的患者和CR/PR患者相比，PFS和完全/最佳减瘤率相似，因此，对于新辅助化疗后取得SD的患者，也应该推荐接受DPS。

951P 一项IB期研究评估Navicixizumab联合紫杉醇周疗治疗经治铂类耐药的卵巢癌、原发腹膜癌或输卵管癌

▶▶  背景和方法

抗VEGF和抗DLL4单抗单药治疗卵巢癌均显示出较好的疗效。Navicixizumab是一个抗DLL4/VEGF IgG2 的双特异性单抗。在IA期研究中，Navicixizumab单药治疗经治卵巢癌患者可以取得25%（3/12）的缓解率。这是一项正在进行的IB期研究，评估紫杉醇联合Navicixizumab用于既往接受过>二线治疗、接受或未接受过贝伐珠单抗治疗的铂类耐药卵巢癌患者。患者接受紫杉醇80mg/m2，第1、8和15天治疗联合Navicixizumab治疗，第1和15天用药，28天为1个治疗周期。这一研究是一个剂量爬坡研究，旨在评估Navicixizumab 3或4mg/kg序贯剂量扩展队列，共入组30例患者。因此在IA期爬坡研究中并未观察到高剂量与更好的疗效相关，反而会增加治疗毒性，因此剂量拓展队列患者给予Navicixizumab 3mg/kg治疗。研究过程中出现高血压的患者有标准的管理模式。

▶▶  结果

共18例患者接受治疗，其中5例患者仍在治疗中。患者既往的中位治疗线数为4线（范围：2-8）。入组的18例患者，既往均接受过紫杉醇治疗，13例患者接受过贝伐珠单抗治疗。8例（44%）患者取得PR，6例（33%）患者为SD，2例（11%）患者为PD，还有2例（11%）患者的疗效无法评价。临床获益率为78%。14例CA 125升高的患者，1例（71%）取得GCIG定义的缓解。治疗相关的、发生率>15%的任意级别AEs包括：高血压（发生率为67%）、乏力（44%）、腹泻（44%）、头痛（22%）、中性粒细胞减少（17%）、GERD（17%）和食欲减低（17%）。其他有意义的、治疗相关的AEs包括：输液反应（6%）、2度肺动脉高压（6%）、4度血小板减低（6%）和4度胃肠穿孔（6%）。16例患者接受了抗药抗体检测，其中3例患者检测到抗药抗体，1例患者的抗药抗体影响了药物的暴露。

▶▶  小结

在既往经过多线治疗、铂耐药的卵巢癌患者中，紫杉醇联合Navicixizumab治疗方案的疗效数据非常有前景，研究目前仍在继续招募患者。患者的安全性可管理，Navicixizumab治疗相关的、最常见的AE为高血压。

期待2019年卵巢癌更多进展！