在联合是王道的时代，PD-1联合抗血管是否是肿瘤治疗重要发展方向 / 开普饭

PD1联合已成大势，高效低毒是我们的目标。在众多联合方案中，PD1联合抗血管在多个癌种中曝出惊艳数据。简要概述，期待未来走向。

肝癌

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atezolizumab+贝伐单抗一线治疗肝癌获得FDA突破性疗法的称号

2018年7月，罗氏官网首曝:PDL1单抗atezolizumab联合贝伐单抗治疗不可手术切除的肝细胞肝癌的初期临床结果，有效率竟高达65%！基于此，FDA立即给予该方案在HCC上突破性疗法的称号。

试验结果

在这项研究中，纳入了晚期不可切除或转移的肝细胞肝癌患者。给予阿特朱单抗 1200mg+贝伐单抗 15mg/kg，每3周一次的治疗。

最终结果显示，在中位随访10.3个月后，23名可有效评估的参与者中，有15名（65%）出现缓解（由独立审查机构根据RECIST v1.1评定）由研究者根据RECIST v1.1评定的结果显示缓解率为61％（14/23）。60%的有效率在目前肝癌的一线治疗有效率中未曾有过，确实让肝癌界瞩目。安全性方面，治疗相关的3-4级不良反应发生率为28%，耐受性尚可。

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SHR-1210联合阿帕替尼≥2线治疗肝癌，有效率为50%

SHR-1210是由我国江苏恒瑞医药有限公司自主研发的一种人源化IgG4单克隆抗体药物，是一个多靶点的免疫检查点抑制剂，靶点包括PD-1、PD-L1/PD-L2。阿帕替尼是选择性的VEGFR-2抑制剂，在体内研究中，apatinib联合抗PD-L1治疗可能通过消除免疫抑制组分并增强免疫来实现抗肿瘤协同效应。

研究人员因此推测这种联合可以增强抗PD-1免疫治疗的抗肿瘤疗效同时可以降低多靶点TKI的脱靶效应。因此研究人员设计了这个旨在评估SHR-1210联合apatinib作为二线及以上治疗晚期肝癌、胃癌、胃食管结合部癌的安全性和疗效的Ⅰ期研究。

试验结果

16名可评估疗效的肝细胞癌患者中，8人获得PR，其中1例在apatinib125mg组，其余7例全在250mg组，apatinib 250mg组的ORR为53.8%(7/13)。总体ORR为50.0% (95% CI: 24.7 to 75.4%) 、总体DCR 为93.8% (95% CI: 69.8 to 99.8%)、总体TTR为3.4个月[range 1.4-9.7 mo]。7名获得PR的患者中有6人仍在治疗并持续缓解，有5人缓解时间＞49周。

结论

本研究确定了apatinib在2期的推荐剂量250mg并有着5.1mo的中位治疗时间。用这个剂量的apatinib加上200mg的SHR-1210被证实能给HCC患者带来临床获益，并且在HCC或G/GEJC患者中有着可耐受的不良事件。目前二期研究正在进行中来确认联合治疗HCC的早期数据(NCT03463876)。

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相关试验招募

看完上述的2项试验数据，想必大家肯定对PD-1联合抗血管疗法充满期待。本平台有幸成功对接上了下面的两个试验，均是免疫治疗＋抗血管药物的联合治疗思路。且均无安慰剂组，百分百接受治疗。贝伐单抗是抗血管的单抗，临床使用广泛，但价格比较昂贵。安罗替尼是近几年比较火爆的以抗血管和抗肿瘤生成为主的小分子口服药物，服用方便，适合患者家中服用。有治疗需求的患者可以在文末扫码入群报名。

试验一：Atezolizumab +贝伐珠单抗联合给药对比索拉非尼治疗未经治疗的局部晚期或转移性肝细胞癌患者：一项III期、开放、随机研究

试验二：PD-1抗体（AK105）联合盐酸安罗替尼和PD1单抗联合贝伐珠单抗一线治疗不可切除肝细胞癌开放性、多中心Ib/II期研究。

肺癌

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FDA批准atezolizumab联合贝伐单抗、卡铂和紫杉醇用于无EGFR或ALK基因突变的转移性非鳞状NSCLC患者一线治疗

试验设计

该批准是基于多中心、开放标签、随机、对照III期IMpower150研究的数据。患者随机分配至3个治疗组：atezolizumab+卡铂+紫杉醇（A组，n=402），或atezolizumab+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇（B组，n=400），或贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇（C组，对照组，n=400）。根据患者是否携带取得驱动基因，分为ITT-WT型（占随机患者的87%）和EGFR/ALK阳性患者（占13%）。

在意向治疗野生型（ITT-WT）患者中，B组与C组相比显著延长了OS、PFS

在ITT-WT人群中比较B组和C组的PFS以及OS差异可以看出，在化疗联合抗血管生成治疗（C组）的基础上，再加上阿特珠单抗作为免疫治疗联合使用（B组），可以显著延长患者的中位PFS，C、B两组的中位PFS分别为8.3个月对6.8个月（p<0.0001）；同时，加用阿特珠单抗可以显著延长总体患者的OS，C、B两组的中位OS分别为19.2个月对14.7个月（p=0.0164）

对于EGFR+/ALK+患者，B组与C组相比，PFS、OS同样更优

大多数的免疫治疗研究均排除了EGFR+/ALK+的患者，而这项研究最大的特点就是，同时入组了一部分EGFR+/ALK+的患者，这些患者既往接受过≥1线靶向治疗。对于这部分患者，能否从免疫治疗中获益呢？研究者进一步分析了这部分患者的疗效（n=108）。

结果显示，在EGFR+/ALK+的患者中，B组的PFS也显著优于C组，mPFS分别为9.7个月和6.1个月。B组的OS也显著优于C组，以C组的17.5个月的中位OS为对照，B组的中位OS有望超越30个月。

PD-L1表达程度越高，患者更能获益，OS更长

患者人群除了基因状态的划分，研究者根据患者人群PDL1的表达情况划分为，PDL1高表达组，PDL1低表达组和PDL1阴性组。亚组分析发现，PD-L1表达程度越高，患者生存期有更加获益的趋势。PD-L1高表达人群的中位OS数值差异最为显著，B组对C组为25.2个月对15.0个月

肝转移患者也能从四药方案获益

在有肝转移的ITT-WT人群中，以C组中位9.1个月的生存时间做对照，在紫杉醇卡铂+贝伐的基础上再加用阿特珠单抗（B组），其OS可长达13.2个月。

B组的有效率最高，达到56%

其他次要终点，包括客观缓解率ORR、持续缓解时间DOR，在总体人群中对三种方案进行比较，也是B组最强，ORR达到56%，DOR为11.5个月。如果以PD-L1分层，含阿特珠单抗的A组、B组，很明显随着PD-L1表达的增加，患者可获得更高的缓解率以及更长的疾病缓解时间，尤其是在PD-L1高表达组使用四药联合的豪华方案，患者治疗效果最佳，ORR可高达69%，并且持续缓解的时间接近两年，达到22.1个月。

安全性

将A、B免疫联合组和C对照组比较，发现整体不良反应，包括严重的AE发生率，没有明显提高。安全性整体可控，且未出现新的不良事件。

结论

紫杉醇+卡铂+贝伐联合阿特珠单抗的四药豪华方案，较含铂双药化疗+贝伐的三药方案，显著延长了PFS以及OS，达到了研究终点，对于包括各类PD-L1表达状态的非鳞癌NSCLC患者而言，这一新的组合方案均可让患者得到获益。其中，对于有驱动基因突变既往标准治疗失败的患者，也可以采用这一四药方案，相对获益明确。

肾癌

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atezolizumab+bevacizumab一线治疗肾癌较sunitinib PFS有改善

2018年度ASCO GU公布了PD-L1单抗atezolizumab与贝伐珠单抗联合用于晚期肾癌一线治疗的Ⅲ期临床研究（IMmotion151），随着这项Ⅲ期临床研究阳性结果的公布，晚期肾癌的一线治疗格局将被改写。

试验结果

这是一项atezolizumab联合贝伐珠单抗对比舒尼替尼用于晚期肾癌一线治疗的随机对照Ⅲ期研究，入组患者随机接受atezolizub（1200 mg，q3w）＋贝伐珠单抗（15 mg/kg，q3w）或舒尼替尼（50 mg，qd，4/2方案给药）治疗。

研究共入组915例患者，其中PD-L1阳性患者362例（40%），结果显示在PD-L1阳性患者中，PD-L1单抗atezolizumab与贝伐珠单抗联合治疗组获得的PFS显著优于对照舒尼替尼治疗组（11.2个月对7.7个月，HR 0.74，P＝0.02），ORR分别为43%与35%，生存数据尚未成熟。而ITT人群的PFS时间分别为11.2个月与8.4个月（HR 0.83），ORR分别为37%与33%。

不良反应方面，舒尼替尼在腹泻、手足皮肤反应，高血压、疲劳、恶心、味觉障碍等的发生率均显著高于atezolizumab联合贝伐珠单抗。