EGFR百变秀！突变/融合/扩增，使用TKI靶向药都可能有效！
作为肺癌最常见的驱动靶点，EGFR突变大家都很熟悉。其实，EGFR通路非常复杂，除了常见的19del/L858R我外，还存在其他位点的突变。而且除了突变，还会发生扩增、融合/重排，并且也有可能作为驱动靶点来治疗。一个EGFR通路内，涵盖了大学问。近期，宋勇教授在JTO上新发了一个EGFR融合患者的治疗个案。今天就来谈谈EGFR融合\扩增\突变这三者的治疗。
一、EGFR融合/重排：
宋勇教授用1代TKI成功治疗驱动基因为SEPTIN14融合的患者
近日，宋勇教授等人在JTO重磅发表了一篇个案报道，成功使用1代TKI埃克替尼治疗EGFR融合。
该患者为62岁女性，2015年12月因咳嗽、咯痰就诊，CT发现右肺多发结节，肺穿刺活检确诊为肺腺癌。2016年1月，患者使用紫杉醇脂质体+卡铂化疗1周期，但疗效欠佳。患者遂行NGS（二代测序）组织检测，发现新型的EGFR-SEPTIN14重排。16年2月，患者使用埃克替尼125mg，每天两次。1个月后，CT显示肺部病灶明显缩小。根据RECIST评分，该患者达到了部分缓解（PR）。在使用埃克替尼期间，患者未出现不良反应，包括皮疹、胃肠反应等。截至文献撰写，患者的病情依然平稳，还在继续使用埃克替尼。
图A为使用埃克替尼治疗前的CT，图B为使用埃克替尼1个月后达到了PR。
这个案例中患者检测出了之前从未报道过的EGFR融合类型，EGFR-SEPTIN14融合/重排，使用1代TKI治疗后取得显著性的疗效。其实，既往文献综述也报道过NSCLC出现的4种类型EGFR融合，包括RAD51，PURB，TNS3及ZCCHC6。虽然EGFR重排/融合发生率较低，但是正如宋勇教授的案例所示，也可以成为致癌的驱动基因，需要关注药物疗效。一项研究中报道了5例EGFR融合（RAD51）患者使用厄洛替尼治疗的结果，有4例患者达到了部分缓解PR，说明1代TKI（埃克替尼/厄洛替尼）治疗EGFR融合的疗效显著。
说完EGFR融合，再来看看更为常见、但鲜少引起重视的EGFR扩增。
二、EGFR扩增：
发生率并不低，是PD1/TKI耐药原因之一，对EGFR单抗±小分子TKI治疗有效
案例展示：PD1耐药后出现EGFR扩增，用上厄洛替尼+西妥昔单抗双EGFR抑制剂，肿瘤缩小，患者竟恢复行走能力！
一55岁女性患者，三阴乳腺癌伴骨和肺转移，用PD1单抗K药（pembrolizumab，keytruda）治疗疾病稳定持续1年，出现骨转移进展并严重影响体能情况，需要依靠轮椅生活。用K药治疗前的cfDNA并未发现基因突变，进展后发现cfDNA在二代测序NGS下有多个基因异常，包括EGFR扩增（+++；血浆拷贝数为4.88）。
患者在使用K药基础上加上抗EGFR的药物，EGFR小分子1代TKI厄洛替尼及EGFR单抗西妥昔单抗。K药联合厄洛替尼+西妥昔单抗治疗后，患者的肿瘤缩小了16%（RECIST1.1标准），而且还大幅度改善了症状，患者已经能在没用止痛药的情况下行走。再次cfDNA检测发现多个基因异常已消失，包括EGFR扩增，可见针对性靶向用药确实有效地压制了EGFR通路耐药性激活的肿瘤细胞群。目前，三药联合的方案已经持续了4个月以上，病情未见进展。
三药联合成功破解EGFR耐药性扩增，到底EGFR扩增发生率多少？文献报道都是怎么治疗的？以下分享一项研究结果。
临床研究：EGFR扩增发生率为6.8%-8.5%，可见于各个癌种
一项回顾性研究纳入了28584例Guardant Health及1434例加州大学圣地亚哥分销（UCSD）收录的多癌种患者，分析cfDNA在NGS监测下的结果。
研究发现在28584例患者中共有8.5%出现EGFR扩增，中位扩增拷贝数为2.55，1+、2+和3+的患者分别占了2.9%、4.6%和1%。EGFR扩增最常见的癌种为结直肠癌（458/2807，占了16.3%）其次为非小细胞肺癌（9%）及泌尿生殖癌（8.1%）。
在UCSD队列，EGFR扩增在1434例患者的发生率为6.8%，中位扩增拷贝数为2.55，1+、2+和3+占比为3%、3.3%和0.5%，最常见的癌种是非小细胞肺癌（30%）、乳腺癌（14.7%）和结直肠癌（12.6%）。
EGFR扩增患者更容易伴随多基因异常
在UCSD队列，有EGFR扩增的患者（n=98）出现其他基因特点异常中位数为5.0，明显高于无EGFR扩增的患者（n=1336，中位数为1.0），说明EGFR扩增患者更有可能伴随着多通路激活。最常见的伴随基因异常为：TP53（65.3%，64/98），BRAF（42.9%，42/98），MET（40.8%，40/98），CDK6（32.7%，32/98）和PIK3CA（32.7%，32/98）。
另外，EGFR扩增的96.9%的患者都存在至少一个可靶向治疗的协同驱动基因存在。
EGFR扩增是PD1耐药的原因？！
6例患者在初始检测时发现组织和cfDNA的EGFR扩增都为阴性，在之后的治疗过程中再次检测时出现了EGFR扩增阳性。其中有4例患者在接受免疫治疗进展后，出现EGFR扩增。看来，EGFR异常不仅仅跟PD1原发性耐药有关，还跟获得性耐药相关。
EGFR扩增用抗EGFR方案治疗的效果：ORR达到55.6%
在98例EGFR扩增患者中，排除了共发EGFR突变（n=26）后，72例患者中有9例使用了抗EGFR方案治疗，包括扁桃体鳞状细胞癌、三阴乳腺癌、不明原发灶的腺癌、胃食管交界处腺癌、肾上腺皮质癌和结直肠癌。抗EGFR药物包括EGFR单抗、EGFR单抗联合其他靶向药、EGFR-TKI联合化疗及EGFR单抗联合EGFR小分子TKI。患者总体肿瘤缩小了66.7%，ORR（客观有效率）为55.6%，不同癌种都可看到治疗效果。其中1例初治患者使用西妥昔单抗+厄洛替尼一线治疗达到了60%-80%的肿瘤缩小，是否也可间接说明EGFR扩增可作为可靶向治疗的驱动基因之一？！还有待认证。患者的详细治疗方案见下图。
EGFR扩增在各个癌种都可见，也是一个跨癌种的靶点，并且发生率比“明星靶点NTRK”还更高。无论是初治或是多线耐药，都可能出现EGFR扩增，并且从靶向治疗中获益。因此，EGFR扩增除了可作为化疗、PD1、TKI耐药后的治疗靶点，将来是不是有望被列为可靶向治疗的原发驱动基因？可期。
最后再看看大家最熟悉的EGFR突变。要注意的是，EGFR突变中还大有学问，不仅仅是常见的19del/L858R，不同的少见突变亚型在用药选择上非常讲究。
三、EGFR点突变：
不只19del/L858R，18-21号外显子都可出现点突变，对不同TKI的疗效有异
EGFR基因作为肺癌最常见的驱动靶点，主要异常突变除了19del和21-L858R外，其实还有其他罕见突变的存在。这些罕见突变亚型存在于18外显子-21外显子之间，也是致病的驱动基因之一。
一项研究对10097例非小细胞肺癌患者进行了FoundationOne基因检测，发现EGFR异常的情况如下表。19del占44%、21-L858R占31%、20ins占13%、G719X占6%、L861Q占3%、S768I占3%、EGFR重排占0.3%、19ins占0.2%、18-25重复（KDD）占0.2%。
同是EGFR突变，不同亚型对靶向药(TKI)的敏感性却有很大的差异，原因与突变位点以及TKI的分子结构设计有关。具体的临床疗效小编在下文给大家按照突变位点进行汇总，希望对大家临床抉择用药给予一定的借鉴。
1.常见的敏感突变：19del，L858R
对于19del和L858R突变，一二三代TKI都有治疗作用，整体有效率也差不多，在70%-80%上下。进一步分析，三代TKI奥希替尼的PFS（无进展生存期）明显最长，也被国际NCCN、ESMO等指南推荐为一线治疗推荐用药。
2.相对“常见”的罕见突变：G719X、L861Q、S768I
除了19del/L858R，其他位点突变都属于罕见突变，其中G719X、L861Q、S768I是相对较为“常见”的类型。对于这三种亚型，1代TKI的疗效较差，所以不推荐使用，2代达克替尼也缺乏相应的研究数据。而对这3个突变疗效较好的是阿法替尼和奥希替尼。
在一项研究中，奥希替尼治疗G719X的ORR（客观有效率）为57.9%，DCR（疾病控制率）为89.5%；对S768I的ORR为37.5%，DCR为87.5%；治疗L861Q的ORR为77.8%，DCR为100%。
阿法替尼对G719X的ORR为77.8%，L861G的ORR为56.3%，S768I的ORR为100%。
3. 20ins（外显子插入）
1代TKI对20ins治疗不敏感，2代TKI阿法替尼疗效也有限（ORR11%），另一未上市的2代TKI波奇替尼疗效较好（ORR55%）。此外，在张力教授最近刚发的一篇奥希替尼治疗20ins报道中，ORR为67%（4/6），DCR为100%，疗效满意。另外，还有一些新型TKI如针对20ins的TAK-788以及双抗类新药JNJ-372（靶点为EGFR和MET）都有不错的疗效。
从药物可及性来看，目前国内已上市的奥希替尼是个更好的选择。
4.耐药后继发性T790M突变
相信大家都比较熟悉1/2代TKI在耐药后有50%-60%都会出现T790M获得性突变，目前唯一的有效药物就是3代TKI奥希替尼。在AURA3研究中，奥希替尼治疗T790M阳性患者的中位PFS较化疗延长了一倍以上（10.1 vs 4.4个月）。因此，一旦基因检测报告发现有T790M阳性，无论是初治或后线治疗，毫不犹豫的选择奥希替尼。
5.C797S获得性突变
C797S为奥希替尼耐药后常见的继发性突变，可分为单突变、顺式（cis）突变和反式（trans）突变。
反式突变采用1代TKI联合3代药治疗。上海胸科医院的陆舜教授在JTO杂志上发表了反式突变治疗国内个案，一42岁女性肺腺癌19Del患者在多线耐药后（厄洛替尼、化疗），T790M阳性用奥希替尼治疗。3年后耐药出现C797S及T790M共突变，反式结构，用1代+3代治疗，同时联合贝伐单抗，维持了8个月。
顺式突变可用布加替尼联合西妥昔单抗（爱必妥）治疗。一肺腺癌女性62岁患者，先后进行了化疗、吉非替尼、厄洛替尼耐药后，出现T790M突变用奥希替尼治疗。8个月后再次进展，发现T790M-C797S顺式突变，使用布加替尼（90mg/日）和西妥昔单抗（600mg/月），稳定控制。
C797S单突变（不伴有T790M），见于初治用奥希替尼耐药后，可用回1代药治疗，如以下案例展示。
6. 18 delE709_T710insD
这个突变亚型较为少见，不过临床也有治疗个案报道。从下表的汇总可以看到，使用阿法替尼的3例患者都达到了部分缓解PR，而1代TKI吉非和厄洛替尼的疗效较有限。
7.继发性L718V、G724S突变
L718V和G724S突变出现在奥希替尼耐药后。文献报道中，可用1代/2代TKI进行治疗，这里给大家展示2个案例。
第一个案例为患者在奥希替尼耐药后出现L718V突变，使用厄洛替尼治疗成功控制两个月，并使肺部病灶缩小。
第二个患者在使用奥希替尼后出现G724S的MAF升高（如下图），在使用奥希替尼联合阿法替尼治疗后G724S的MAF再次降低，肿瘤明显缩小，耐受性也良好。
总 结
同是EGFR通路异常，治疗方案的选择却大有讲究。因此，病友们在拿到基因检测报告时，除了关注哪个基因出现异常之外，还要注意属于何种突变类型，是点突变、扩增还是重排？肿瘤分子层面的发病机制特别复杂，目前这方面的研究尚处于盲人摸象阶段，希望随着基因检测的进步（如NGS）可以将癌症“真面目”展露无遗。
参考文献：
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