难治性肺癌的春天，悉数三大难治靶点治疗进展
肺癌的靶向治疗是近几十年来临床治疗的最大的福音之一，但在肺癌众多突变靶点中，有一些靶点虽然被查出但是却没有很有效的药物治疗。但是研究从未止步，不断有数据曝出。今天，小编简单汇总一下HER2、EGFR 20ins和KRAS这3种难治突变的最新研究进展。
HER2突变
HER2（ERBB2）突变是肺癌的常见驱动突变基因之一，在2%的肺癌中可以检测出，以外显子20的插入突变(A775_G776insYVMA)最为常见。流行病学上主要发生在不吸烟的年轻患者中。以往可使用药物多为阿法替尼、阿法替尼联合西妥昔单抗，近几年T-DM1、波奇替尼也成为新秀之选。
1. 阿法替尼
2013年JCO的一项混合型临床试验，在试验中，针对经既往化疗失败的HER2突变患者采用各种HER2的靶向药物治疗。其中只有基于曲妥珠单抗的化疗（DCR 93%）及阿法替尼治疗(DCR100%)的患者出现了疗效。
针对HER2 20插入突变采用阿法替尼治疗的成功案例也比较多。下图为一例ERBB2-A775_YG776insYVMA肺腺癌患者采用阿法替尼脉冲治疗（280mg，每周一次）病灶缩小的案例。
2.T-DM1
T-DM1(ado-trastuzumab-emtansine)是一种新型抗体药物，由曲妥珠单抗和小分子微管抑制剂DM1偶联而成，产生协同抗癌作用。最先应用于HER2+的乳腺癌，在赫赛汀为基础的治疗失败后国外将T-DM1作为二线首选，但是该药在国内尚未上市知名度不高。而在2017年ASCO大会中报道了该药用在HER2蛋白扩增（IHC 3+）或HER2突变的两个临床试验的阳性结果。其中采用T-DM1治疗HER2突变的非小细胞肺癌试验中，有效率ORR为44%，PFS为4个月。
TDM1治疗HER2 20ins的成功个案也不少。如下图：患者53岁不吸烟女性，2013确诊右肺腺癌，脑转移 EGFR/ALK突变阴性，采用脑部放疗+培美曲赛+卡铂化疗达到SD后培美曲赛单药维持。于2014年出现右肺进展及骨转移，进行二线多西他赛治疗，无效疾病进展。遂再次进行了基因检测，结果发现HER2 20ins突变 (p.A775_G776insYVMA)，遂采用T-DM1治疗,疗效显著。（ABC为治疗前、DEF为用药一周期后、GHI是用药2周期后）。
3.波奇替尼
波奇替尼是近几年新起的针对EGFR与HER220外显子插入突变的良药。早在2017年WCLC上就公布了波奇替尼治疗EGFR 20外显子突变的肺癌患者，有效率可达到73%。
而在近期的NATURE medicine上研究者从机制到实践系统阐述了EGFR 及HER2 20插入突变的用药影响及药物选择。20插入性突变会使本来TKI药物结合的口袋锁紧，使药物与靶点结合力下降。而波奇替尼及阿法替尼则可以表现出良好的结合性，且在EGFR部分突变如D770ins中，波奇替尼相比阿法替尼表现出更强的结合力。
研究中也报到了一例HER2突变的患者接受波奇替尼治疗前后的病灶变化，右肱骨、髂骨、骶骨、左7肋骨以及右下叶结节等多处肿瘤病灶缩小明显。（左图为治疗前，右图为治疗4周后）
4.来那替尼
来那替尼是美国Puma Biotechnology（原辉瑞公司研发）研发生产的一种口服的、有效的不可逆的酪氨酸激酶抑制剂，目前主要用在乳腺癌。最近来那替尼在肺癌也有临床前研究的报道。最新的临床前研究证实了来那替尼对多种HER2变异的NSCLC细胞系的抑制作用，同时证实了来那替尼对HER2扩增或HER2突变的小鼠肺癌移植模型的抗肿瘤作用。
目前正在开展来那替尼联合西罗莫司治疗her2突变NSCLC的Ⅱ期试验，患者招募已完成，期待最终结果的报道。
上组为对照组肿瘤，下组为来那替尼组肿瘤
5.波奇替尼
2018WCLC大会报道了一项美国安德森癌症中心开展的波奇替尼治疗EGFR和HER2 20ins NSCLC的Ⅱ期试验结果。试验队列分为两组（EGFR-20ins+及HER2-20ins+），纳入NSCLC患者（排除T790M+）的治疗线数≥1。
试验结果显示，波奇替尼在EGFR20ins+的NSCLC患者ORR达55%，中位PFS为5.5个月。波奇替尼在HER2-20ins+的NSCLC患者ORR也达到50%，中位PFS为5.1个月。
除此之外，近期的NATURE medicine上研究者发表了一例HER2突变的患者接受波奇替尼治疗前后的病灶变化，右肱骨、髂骨、骶骨、左7肋骨以及右下叶结节等多处肿瘤病灶缩小明显。（左图为治疗前，右图为治疗4周后）
6.吡咯替尼
吡咯替尼是国产研发的泛HER抑制剂，目前以HER2+乳腺癌上市。但在HER2突变的肺癌依然有前景可期，为大家介绍一例报道的成功案例。
患者54岁女性，肺癌IV期，三种化疗方案后进展。基因检测发现HER2突变：
于2017.12.08开始口服吡咯替尼（500mg/天），用药几天后即自觉症状明显减轻，于2018.01.18（口服药物40天后）复查CT，肿瘤明显退缩，达到部分缓解。以下是吡咯替尼治疗 40 天前后的胸部CT，肿瘤明显退缩，获部分缓解。没有明显的不良反应。
以上提供的方法可供HER2突变患者考虑。
EGFR 20ins突变
一代EGFR- TKI疗效差
回顾性研究结果显示，一代TKI:吉非替尼、厄洛替尼治疗EGFR-20号外显子插入突变NSCLC的部分缓解率（PR）在8%-27%，中位PFS小于3个月，疗效很差。
二代EGFR-TKI临床数据有限
二代EGFR-TKI包括：达克替尼和阿法替尼。一项试验的亚组分析中，EGFR 20ins的患者有23例，阿法替尼的部分缓解率为8.7%，中位PFS为2.7 个月。临床前研究发现，达克替尼对携带D770delinsGY突变的EGFR 20ins肺癌更敏感，在2011年的一项Ⅰ期试验中，有6例EGFR 20ins的患者接受达克替尼治疗，唯有1例携带D770delinsGY突变的患者达到部分缓解，这一现象支持了过去的临床前研究。
三代EGFR TKI疗效不佳
临床前体外细胞学研究显示，奥希替尼对EGFR 20ins具有一定的抗肿瘤活性，然而在2018ESMO报道的一项奥希替尼治疗EGFR20ins（+）的NSCLC患者临床试验中，试验纳入17例EGFR20ins阳性的晚期NSCLC患者，接受奥希替尼80mg/d治疗。患者的先前治疗如下表（10个接受过含铂化疗，2个用过阿法替尼），结果显示ORR为6%（1PR、13SD、3PD），2个患者还没结束治疗，中位PFS为3.7个月，35%患者在5个月达到DCR。结果提示奥希替尼治疗EGFR20ins阳性患者疗效不佳。
波奇替尼疗效远超一二三代EGFR TKI
Poziotinib是一种EGFR和HER2的双靶点不可逆抑制剂，在体外模型中被证实对EGFR 20ins具有显著的抗肿瘤活性。在携带EGFR D770insNPG或HER2 A775insYVMA突变的小鼠肺癌模型中，波奇替尼治疗12周后出现持续缓解。一项Ⅱ期研究(NCT03066206)中，招募了11例EGFR 20ins的肺癌患者，波齐替尼给药量为16mg每天，口服。大多数(55%)患者进行了剂量下调，其中最常见的两种不良反应事件是已知的EGFR抑制相关毒性:皮疹和腹泻。最终部分缓解率达到64%！与既往的一二代EGFR TKI形成鲜明对比。
西妥昔单抗联合EGFR-TKI，强强联合
1例携带D770>GY的EGFR 20外显子插入突变的患者在一项Ⅰ期试验中接受西妥昔单抗联合厄洛替尼治疗，PFS达到3.5年。在一项西妥昔单抗联合阿法替尼治疗EGFR 20ins肺癌患者的试验中，4例患者中有3例患者部分缓解，中位PFS达到5.4个月。这些结果表明了西妥昔单抗联合EGFR抑制剂对EGFR 20外显子插入突变的初步疗效。
EGFR 20ins选择性抑制剂，进入早期临床
为限制对EGFR野生型的毒副作用，TAK-788、TAS6417、Compound 1A，这3种EFGR 20ins的选择性抑制剂成功开发出来，并被证明可以直接靶向 EGFR 20ins激酶。临床前研究均已初步证实对EGFR 20ins的抗肿瘤疗效，目前已进入临床试验的早期阶段。
TAK-788是武田制药研发的不可逆EGFR-TKI（AP32788），可以抑制EGFR及HER2 20外显子插入突变，I/II期临床试验在进行中。试验纳入57例晚期NSCLC患者（经二线以上治疗占79%，20外显子突变有39名，HER2 20外显子插入突变13例，其余EGFR类型7例）。
TAK-788在80mg-160mg剂量范围内时，在18例EGFR 20外显子插入突变患者中有1例达到CR，6达到PR（3例待确认），6例SD，ORR为39%，DCR为94%，4名已确认有效的患者中位DoR超过222天，其中3名仍在临床组中。只有1例HER2 20外显子插入突变患者达到PR，而且有待确认。
KRAS突变
曲美替尼单药疗效不明显，联合化疗提高疗效
二期临床试验（NCT01362296）共纳入129例KRAS突变晚期NSCLC，按2:1的比例随机分配进入曲美替尼组（口服2mg每天一次）或多西他赛组。曲美替尼组和多西他赛组的总有效率和中位无进展生存期没有差异（ORR：12% Vs 12%，PFS：12周 Vs 11周），曲美替尼组的中位总生存期为8个月，多西他赛组的中位总生存期仍不成熟。
单药疗效不够，将曲美替尼联合多西他赛，有效率达到28%；联合培美曲塞，有效率达到17%。
CDK4/6抑制剂Abemaciclib单药疗效突出
CDK4/6抑制剂是乳腺癌的药物，大家可能并不熟悉，但是初步的研究发现其单药也能表现出对KRAS突变肺癌的有效性，疾病控制率为55%。目前更大型试验也在开展中。
多项试验证实免疫治疗显著延长KRAS+肺癌的生存期
KRAS突变型肺癌是PD-1/PD-L1抑制很好的靶点。首先，KRAS突变型NSCLCs，作为典型的与吸烟有关的肺癌，通常是具有高度突变负担的癌症。第二，这些肿瘤经常显示大量的t细胞浸润。第三，相关研究表明，大约24-55%的KRAS突变型肺腺癌具有肿瘤细胞PD-L1的表达。事实上，在CheckMate 057实验中，KRAS突变亚组(n = 62)是在nivolumab中OS获益最好的亚组。除此之外，如下图的POPLAR、OAK试验，在二三线治疗时，OS获益显著。在KEYNOTE 001试验中，K药一线治疗时，PFS获益显著。
KRAS-TP53:免疫疗效新指标
在一项回顾性研究中（checkmate457研究）发现，具有KRAS-TP53突变的肺腺癌患者接受PD1治疗无论ORR、PFS和OS都要明显高于KRAS-STK11。这一现象也得到其他研究者的证实。
这一现象在理论上或可解释。研究表明，KRAS-TP53共突变肿瘤具有高水平的细胞毒性CD-8+ Th1浸润淋巴细胞，IFN-依赖性基因和IFN-诱导的PD-L1表达[的高表达。与此相反，KRAS-STK11共同突变的肺腺癌为免疫惰性肿瘤，无肿瘤浸润淋巴细胞，免疫标志物水平降低，PD-L1表达水平低。
因此KRAS-TP53突变有望成为新的免疫疗效预测指标!
展望
靶向免疫治疗蓬勃发展，相信未来终会研发和设计出针对性的靶向药和高效低毒的免疫药。梦想还是要有的，而且看样子一定会实现！