咳咳咳……咳出骨折？没想到真凶竟是这种常见胃药
需要长期服用质子泵抑制剂的朋友注意了！
病例摘要
患者女性，60岁，因反复骨折数次入院行常规体检。
▎既往史和家族史
哮喘10余年，10年来反复骨折病史，多次因咳嗽致骨折病史。因消化不良，长期服用氢氧化铝、奥美拉唑。长期饮茶，每天五到六杯含咖啡因的茶。
母亲和姐姐死于乳腺癌（分别51岁和45岁），父亲接受了甲状旁腺功能亢进的手术。
▎体格检查
全身皮肤未见结节、皮疹。肌肉骨骼检查骨骼对称，无皱缩、缺损、压痛、肿块、积液，各关节活动度、稳定性和肌肉张力评估未见异常。
脊柱叩诊有轻微压痛，脊柱活动范围（屈曲、伸展、侧弯）正常，后凸不明显。身高比先前测量的矮了2.54cm，体重40.82kg。
▎实验室检查/影像学检查
血红蛋白150g/L，白蛋白35g/L，钙8.9mg/dL。胸片（图1）X线显示前后高度差，前椎体高度差解释了患者的高度下降。牙科胶片显示硬膜的持续存在（图2），钙白蛋白比例正常。
图1
图2
该患者身高比先前测量的矮了2.54cm，Scheuermann病不会导致身高下降。
该患者有10年的反复骨折史，骨折创伤小均行保守治疗，血沉正常，除外转移性疾病和肺结核；牙科胶片显示硬膜的持续存在（图2），钙白蛋白比例正常，进一步排除了甲状旁腺机能亢进。
该患者既往无妊娠且绝经后失去了雌激素骨保护作用，长期摄入氢氧化铝和氢氧化镁，减少了钙摄入量，哮喘及消化不良病史可能间断接触皮质类固醇、持续服用质子泵抑制剂（如奥美拉唑）等药物降低骨密度，多种因素使这位妇女易患骨质疏松症。
因此，骨质疏松性压缩性骨折的诊断明确，使用碳酸钙、维生素D对症治疗。
■ 长期使用质子泵抑制剂的安全性思考
质子泵抑制剂是消化科最常用的药物之一，自从1980年研制出第一个质子泵抑制剂[1]，使用至今一般认为质子泵抑制剂是安全的。随着研究的深入，目前越来越多证据表明，长期使用质子泵抑制剂会产生各种不良影响，包括骨折、艰难梭菌感染[2]、肺炎[3]、心肌梗死[4]甚至脑卒中[5]等。早在2011 年，美国食品药品监督管理局（FDA）发布建议：大剂量和/或长期服用质子泵抑制剂可能会导致骨折风险增加[6]。
■ 质子泵抑制剂影响骨质代谢相关机制
在生理状态下， 骨代谢一般包括骨吸收和骨形成两方面，它受体内某些激素如甲状旁腺素的调节，从而维持代谢平衡[7]。质子泵抑制剂增加骨折风险的机制尚不明确，可能通过以下多种机制影响骨吸收和骨形成过程。
（1）胃酸下降影响钙的吸收。质子泵抑制剂使用后导致胃肠道内环境偏碱性，使得食物中的钙离子不能被有效吸收，长期使用质子泵抑制剂使人体长期处于钙离子营养不良的状态[8]，且质子泵抑制剂抑制钙离子从钙盐和蛋白结合钙的释放[9]，导致低钙血症继而引起继发性甲状旁腺功能亢进。
（2）胃酸下降增加骨吸收，降低骨转换。服用质子泵抑制剂引发的高胃泌素血症会导致继发性甲状旁腺功能亢进[10]，甲状旁腺素升高导致破骨细胞活跃，骨吸收增加，骨质减少，从而诱发骨代谢异常。
（3）质子泵抑制剂对破骨细胞的空泡型质子泵（V-H+-ATPase)也有抑制作用，该酶在骨吸收期间会释放H+ ，理论上质子泵抑制剂抑制该酶活性干扰了骨组织本身的吸收重建平衡，使骨量不减少，但骨骼脆性增高，因而在外力作用下容易发生骨折。
（4）长期服用质子泵抑制剂可导致维生素B12缺乏 ，维生素B12缺乏可造成高同型半胱氨酸血症，后者可破坏骨胶原交联，增加骨折风险。
（5）服用质子泵抑制剂可导致低镁血症，是骨折的独立预测因素。
■ 重视长期服用质子泵抑制剂的骨折风险
亚洲黄种人绝经期后妇女慢性胃炎的发生率相对较高[11-12]，这类人群是长期大量使用质子泵抑制剂的高危人群，也是骨质疏松性骨折的高危人群。
国内一项meta分析显示：与非质子泵抑制剂服用者相比，质子泵抑制剂治疗相关髋部骨折发生的风险增加46％[13]，Targownik等[14]对加拿大Manitoba健康数据库中50岁以上的患者进行病例对照研究显示，质子泵抑制剂使用7年以上可增加任何部位的骨折风险（OR=1.92，95% CI：1.16-3.18），同时发现PPI使用5年以上可增加髋部骨折风险（OR=1.62，95％CI：1.02-2.58）。
Yang等[15]研究显示，长期口服质子泵抑制剂的患者发生骨折的风险逐年递增，服药1年、2年、3年、4年的OR值分别为1.22、1.41、1.54及1.59，且研究发现质子泵抑制剂与骨折之间存在剂量相关性，高剂量（大于平均剂量1.75倍）用药患者发生骨折风险（OR=2.65）明显高于低剂量（小于平均剂量1.75倍）用药患者（OR=1.40）。
综上，长期使用质子泵抑制剂（定义为3年以上）是否会增加骨折的风险度，一直以来都是争议的焦点，因现实世界存在较多混杂因素，质子泵抑制剂使用与骨折风险之间的相关性并未得到一致结论。
鉴于质子泵抑制剂临床上的广泛应用以及骨折所致的严重不良后果，这一风险应受到重视。临床上消化科医师针对需长期使用质子泵抑制剂的患者需评估骨质状态，使用质子泵抑制剂的获益风险比，在治疗胃肠疾病的同时保障患者生存质量，重在改善高危人群的骨质疏松症，预防一般风险人群骨质代谢障碍，从而预防骨折等并发症。
参考文献：
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