头痛伴发热20天余确诊布鲁菌脑炎病例分析
病例资料
病史 患者住院号:1352×××, 男性, 年龄33岁, 从事种植、销售花卉生意。因“头痛伴发热20 d余”于2017年2月13日入住徐州医科大学附属医院 (我院) 神经内科。
现病史 患者于2017年1月27日感冒后出现发热, 体温波动于38.5~39 oC, 多在下午出现, 无畏寒、寒战, 夜间体温可自行下降, 且有明显出汗, 伴头痛, 为全头部持续性胀痛, 起初疼痛程度尚可耐受, 外院予以“头孢”抗感染治疗10 d余后症状未见明显减轻。
2017年2月13日患者感头痛症状加重来我院就诊。呕吐, 呕吐物为胃内容物, 不呈喷射性, 呕吐后头痛症状可缓解, 逐渐出现不思饮食、情感淡漠、四肢乏力, 偶述有明显腹痛, 无腹泻, 不伴咳嗽、咳痰, 无皮疹, 无明显关节疼痛。尿色稍黄, 大便正常。
既往史 2012年患者因头痛于外院查头颅CT见左侧桥脑小脑脚占位, 当地医院建议患者手术治疗, 患者拒绝接受。
查体 体温39oC, 脉搏76次/分, 呼吸18次/分, 血压146/103 mm Hg (1 mm Hg=0.133 k Pa) 。全身皮肤、巩膜、黏膜无黄染和出血点, 浅表淋巴结未扪及肿大。双肺听诊呼吸音稍粗。心律齐闻未及病理性杂音。腹软, 肝脾肋下未触及。四肢无畸形, 关节无肿大, 双下肢无水肿。
神经系统查体 神清, 精神一般, 语利。双侧瞳孔等大等圆, 直径3.0 mm, 光敏。双侧鼻唇沟对称, 伸舌居中。颈亢, 距颏下2横指。四肢肌力、肌张力正常, 深浅感觉、共济运动正常, 四肢腱反射 (++) , 双侧巴氏征未引出, 克氏征 (+) 。
实验室检查
1.血常规:白细胞9.9×109/L, 中性粒细胞百分比76.0%, C-反应蛋白1.4 mg·L-1, 红细胞沉降率20mm·h-1。
2.肝功能:天冬氨酸转氨酶54 U·L-1, 丙氨酸转氨酶60 U·L-1;病毒全套示:乙肝表面抗原 (HBs Ag) 、乙肝e抗体 (HBe Ab) 、乙肝核心抗体 (抗HBC) 均为 (+) 。
3.其他:血结核γ干扰素、结核菌素试验 (-) 。凝血功能、肿瘤指标、甲状腺功能、血糖等未见明显异常。
4.脑脊液:色淡黄, 压力215 mm H2O (1 mm H2O=0.009 8 k Pa) , 潘氏反应 (+) 。常规:白细胞521×106/L, 单核细胞数496×106/L, 多核细胞数25×106/L, 单核细胞百分比95.2%, 多核细胞百分比4.80%。生化:蛋白4.54g·L-1, 葡萄糖3.91 mmol·L-1, 氯95.5 mmol·L-1;Ig G 103mg·L-1, Ig M 4.92 mg·L-1。
影像学检查见图1。头颅MRI:左侧桥脑小脑脚占位性病变, 伴脑干、左侧小脑脚受压, 局部水肿。头颅MRI增强:左侧桥脑小脑角区占位, 增强扫描病灶内部无明显强化, 边缘环形强化, 可见部分脑膜强化影。胸部CT:两肺少许渗出。心脏彩超、胃肠彩超等未见异常。
心电图 未见异常。
病史小结 患者为中年男性, 5年前有头痛病史。2017年1月感冒后出现发热, 有明显出汗, 四肢肌肉酸痛, 乏力, 同时伴头痛, 头孢类抗生素治疗效果不佳;10 d余后患者头痛症状加重, 伴恶心、呕吐, 仍反复发热, 且逐渐出现不思饮食、情感淡漠、四肢乏力明显, 偶述有明显腹痛。查体:颈亢, 布氏征 (+) 。患者从事种植销售花卉生意, 既往喜食烧烤, 且花卉种植使用牛羊粪便为肥料
定性鉴别诊断结合患者临床表现、脑脊液及头颅MRI检查, 定性诊断为亚急性脑膜脑炎。多表现为亚急性病程的常见脑膜病变见表1, 鉴别诊断见表2。
结核性脑膜炎[1~5]多呈亚急性或慢性发病, 病程较长, 部分可急性起病。患者多有结核病接触史或结核病史。临床表现有低热、盗汗、乏力、食欲减退, 继而出现脑膜刺激征阳性、颅内高压、局灶性神经症状、精神症状等, 但有30%左右患者表现为不典型结核性脑膜炎症状[1,5]。
实验室检查:血常规示白细胞数正常或升高, 红细胞沉降率可升高, 且易合并低钠血症。脑脊液检查:外观清晰或呈毛玻璃样;脑脊液压力高, 多在200~400 mm H2O。白细胞数 (50~500) ×106/L, 早期以中性粒细胞为主, 中后期以淋巴细胞为主, 糖、氯化物降低, 其中氯化物降低明显, 部分患者在第1周糖降低可不明显, 蛋白轻度增高 (1~2g·L-1) [1]。脑脊液涂片镜检或培养出抗酸杆菌可确诊。病理表现主要为脑膜水肿、渗出等[2]。
头颅CT或MRI检查见病灶分布以颅底区域为主, 累及脑膜、脑实质 (脑膜受累常见) 。受累脑膜主要为:颅底各脑池及脑叶凸面的脑膜, 可合并脑池狭窄、闭塞, 出现脑积水。
MRI增强可见脑膜强化。脑实质可涉及各个脑叶及小脑、丘脑、脑干等, 脑叶多见, 可合并不同程度的水肿, 部分可发现结核球[3~5]。抗结核治疗有效亦可进一步证实诊断。
本例患者亚急性起病, 临床表现、脑脊液结果与结核性脑膜炎很类似, 但无确诊结核性脑膜炎的证据:血清γ干扰素、PPD试验阴性, 肺部及肺外均未发现结核灶。回顾本例患者病程虽多为下午发热, 但多为高热, 抗结核治疗无效, 因此不支持结核性脑膜炎诊断。
新型隐球菌脑膜炎 为最常见的真菌性脑炎, 由新型隐球菌引起, 慢性或亚急性起病, 起病隐匿, 复发率、病死率高。传染源常来自土壤、鸟粪, 尤其是鸽粪, 也可存在于人的体表、口腔及粪便中, 为条件致病菌。器官移植、获得性免疫缺乏综合征、自身免疫系统疾病、长期接受免疫抑制剂治疗等人群易感。主要经呼吸道传播, 也可经皮肤或消化道传播。
临床表现:突出的颅高压症状 (头痛较其他脑炎剧烈) 、脑膜刺激征 (+) 及脑神经损害:视神经损害最常见;也可出现癫发作、偏瘫、精神障碍等[3]。实验室检查:血常规多正常, 部分患者可有淋巴细胞比例增高, 轻至中度贫血。红细胞沉降率正常或轻度升高。脑脊液检查:外观无色透明或稍混浊, 平均压力一般高于结核性脑炎, 多>330 mm H2O;细胞数 (10~500) ×106/L, 早期以中性粒细胞为主, 中后期以淋巴细胞为主;蛋白轻至中度升高 (通常在0.45~1.00 g·L-1) , 糖、氯化物下降[4,6]。
病理表现主要为弥漫性脑肿胀, 脑积水程度较结核性脑膜炎轻[1]。常见MRI表现包括:扩大的血管周围间隙、肥皂泡征、脑膜强化、脑积水、隐球菌瘤、出血性脑梗死和脑脓肿等, 其中血管周围间隙扩大被认为是最早期的特征, 增强后可见脑膜强化或结节状或环形强化影[3]。确诊依赖脑脊液镜检或培养出新型隐球菌。本例患者的头痛程度与脑脊液压力不太符合。
脑转移瘤 脑转移瘤的肿瘤来源多来自肺癌, 预后较差, 多为亚急性病程, 部分患者进展迅速。临床表现为, (1) 颅内压增高:由于肿瘤生长迅速, 即使体积小也可伴有严重脑水肿, 颅高压往往较显著, 主要表现为头痛、恶心、呕吐; (2) 局灶性神经功能缺损:恶性肿瘤脑转移瘤主要通过动脉播散, 因此会引起相应的局灶性神经功能缺损; (3) 癫发作:脑转移瘤患者的脑皮质易受浸润, 特别是病灶位于额颞叶时, 可仅表现为癫发作; (4) 精神障碍:表现为反应迟钝、情绪淡漠、记忆力减退。脑脊液检查常规、生化可无明显异常, 部分有蛋白轻度升高及糖、氯化物下降, 细胞涂片见异型细胞为诊断依据。影像学表现:癌栓易在动脉尤其是大脑中动脉末梢滞留, 故幕上转移较常见, 多位于顶叶和枕叶;幕下转移主要发生于小脑半球。病灶特点有: (1) 呈多发性, 多为厚壁、厚薄不均; (2) 形态环状或结节状, 伴不同程度水肿; (3) 增强后强化明显[7]。本例患者的脑脊液细胞学检查及肿瘤指标等血液学检查均未找到肿瘤证据, 且无肿瘤疾病史, 暂不支持此诊断。
布鲁菌脑膜炎 由布鲁杆菌引起, 具有亚急性起病、潜伏期长, 可累及多系统的特点。传染源主要为羊, 其次为牛、猪[8]。可以是患病动物或其排泄物、流产物, 也可以是食用未煮熟的患病动物肉或未经严格消毒的奶制品。
主要流行区在内蒙古自治区、吉林省、黑龙江省和新疆维吾尔自治区等牧区。目前, 有向非牧区、城镇移动的趋势, 非牧区患者最常见的传播途径为食用未经消毒的奶制品或未煮熟的肉制品, 或有流行区出差、旅游史。
布鲁杆菌可通过直接接触、破损的皮肤黏膜、呼吸道和消化道等途径传播。临床表现为发热 (为波状热或不规则热) , 乏力, 多汗, 肌肉关节疼痛, 头痛, 部分合并脑实质损害。查体可见肝、脾、淋巴结和睾丸肿大, 脑膜刺激征阳性, 部分患者出现神经局灶症状;同时可出现多系统受累:如骨关节炎 (最常见) 、睾丸炎、肝功能异常、肝肿大、脾肿大、贫血、心内膜炎等。
实验室检查:血常规白细胞计数正常或减少, 急性期红细胞沉降率升高, 提示有活动性;部分患者可合并血红蛋白减少、凝血功能障碍或肝功能异常。血培养阳性率在50%左右[9]。
脑脊液检查:外观清亮或浑浊;压力较高, 白细胞数升高, 初期可有中性粒细胞增高, 后期以淋巴细胞为主, 蛋白升高, 糖、氯化物起初可正常, 病程迁延后多降低;脑脊液培养阳性率低于50%[910]。
影像学检查:MRI结果主要有4种类型: (1) 正常; (2) 炎性改变; (3) 白质变性; (4) 血管病变[11]。血清、脑脊液培养找到病原菌, 血清学抗体检测阳性具有诊断意义。
该患者反复、长程、午后发热, 红细胞沉降率、脑脊液结果类似结脑, 但头孢类抗生素、抗结核治疗均无效。患者发热接近于波状热特点, 多为中高热且有不明原因的肝功能异常、反复明显的腹痛。患者居住地为非牧区, 否认去过流行区出差或旅游, 追问病史家中种植花卉肥料为牛羊等动物粪便, 平素喜食烧烤, 亦有食用未煮熟羊肉可能, 结合脑脊液培养和血清布鲁杆菌抗体阳性结果, 确诊为布鲁菌脑膜炎。
诊疗过程
患者头痛明显、反复发热, 病程长;查脑脊液压力较高、颜色偏黄, 脑脊液细胞数高, 淋巴细胞为主, 蛋白高, 氯化物低, 颅内病灶在颅底且增强后有脑膜强化, 故初诊考虑结核性脑膜脑炎可能性大。考虑颅内感染未控制, 颅内占位切除手术风险较大, 予以保守治疗。
因此予以四联抗结核治疗, 患者症状改善不明显。回顾该患者暂无确诊结核性脑膜炎的依据:血清γ干扰素、结核菌素试验 (-) , 肺部及肺外无明确结核灶, 思考患者脑脊液生化糖增高、体温多为中高热、且有无法明确原因的肝功能异常、反复明显的腹痛较可疑, 抗结核治疗期间症状未见明显改善。患者高热期间暂不予以药物降温观察患者热型, 发现患者发热多在凌晨、上午可自行下降, 随后在下午又再次回升, 类似波状热。
为进一步评估治疗效果, 治疗4 d后复查脑脊液:脑脊液生化;氯92.9mmol·L-1, 葡萄糖4.13 mmol·L-1, 蛋白5.35 g·L-1。常规:白细胞737×106/L, 单核细胞数629×106/L, 多核细胞数108×106/L, 单核细胞百分比85.3%, 多核细胞百分比14.7%。复查脑脊液细胞数、蛋白量反而较前增加。
1周后脑脊液培养检测到马耳他布鲁菌, 考虑可能为布鲁菌脑膜炎, 进一步行血清布鲁杆菌抗体检测, 结果为阳性。仔细追问病史患者发病前无明显动物接触史, 未到过疫区、牧区旅游或出差, 但患者平素种植花卉使用动物粪便为肥料, 且喜食烧烤, 可能亦有食用未煮熟羊肉可能。
回顾患者体温呈现波状热, 且多为中高热, 表现为多汗;反复明显的腹痛、头痛;查体颈亢, 肝功能异常, 抗结核治疗无效, 结合脑脊液及血清布鲁杆菌抗体检测结果, 修正诊断为布鲁菌脑膜炎。
患者颅内占位病灶强化扫描下边缘环形强化, 且可见部分脑膜强化影, 布鲁杆菌感染潜伏期长, 考虑布鲁杆菌感染所致脑脓肿可能性较大, 但患者无法配合行病理检查故不能确诊病灶性质。给予多西环素 (200 mg, qd, 口服, ×6周) 、链霉素 (1 g, qd, 肌肉注射, ×2周) 、利福平 (600 mg, qd, 口服, ×6周) 及左氧氟沙星 (0.4 g, qd, 静脉滴注, ×2周) 抗感染治疗, 结合脱水降颅压、保肝等治疗。患者体温得到控制, 头痛症状较前减轻, 之后患者要求转院至复旦大学附属华山医院就诊。
经与复旦大学附属华山医院医生联系获得后续治疗资料。予以多西环素 (100 mg, q12 h, 静脉滴注) 、头孢曲松 (2 g, q12 h, 静脉滴注) 、利福平 (600 mg, qd, 静脉滴注) 抗菌治疗;地塞米松 (2 mg, q8 h, 静脉滴注) 减轻炎症反应;甘露醇 (250 m L, q12 h) 脱水降颅压及保肝治疗。治疗后1周再次复查脑脊液, 生化:蛋白3.64 g·L-1, 葡萄糖2.2mmol·L-1, 氯113 mmol·L-1。常规:白细胞260×106/L, 单核细胞百分比85%, 多核细胞百分比15%。治疗2周余患者病情稳定后出院, 出院后口服利福平 (600 mg, qd) , 多西环素 (100 mg, bid) , 复方磺胺甲噁唑 (2片, tid) , 甲泼尼龙 (20mg, qd, 每周减半粒) 。2个月后和4个月后分别对患者进行电话随访, 患者病情稳定, 出院后未出现明显发热、头痛等症状, 一般情况良好。
讨论
布鲁菌病是由布鲁杆菌引起的一种人畜共患传染病, 为乙级传染病, 男女患者的比例1.5∶1, 中青年为主, 可累及多个器官和组织[9]。全年均可发病, 主要在春末夏初, 5月份最多见。中国主要的流行区为内蒙古自治区、吉林省、黑龙江省和新疆维吾尔自治区等牧区, 但目前有向非牧区、城镇移动的趋势。传染源主要为羊, 其次为牛、猪[8];可以是患病动物及其排泄物、流产物, 也可以是未煮熟的患病动物肉食或未经严格消毒的奶制品[12]。
布鲁杆菌可通过直接接触、破损的皮肤黏膜、呼吸道和消化道等途径传播。非牧区患者最常见的传播途径为食用未经消毒的奶制品或未煮熟的肉制品, 或到流行区出差、旅游史。潜伏期多为2~3周, 最短者仅3 d, 少数可达数月或1年以上[13]。布鲁菌病易复发转变成慢性 (病程>1年) [14]。
临床特点为: (1) 全身症状:长期发热 (多为波状热或不规则热) 、多汗、乏力、食欲不佳、肌肉、关节或背部疼痛等; (2) 可出现多系统受累:a.骨关节:最多见, 引起关节疼痛、骨关节炎等, 以膝关节受累最为常见;b.脊柱:可出现椎体、脊髓或周围软组织受累, 以胸椎受累最多见;c.血液系统:贫血、白细胞减少、凝血功能障碍等, 其中贫血多呈轻中度;d.心肺系统:出现心内膜炎等;e.消化系统:可出现腹痛、肝功能异常、肝脾肿大等;f.泌尿生殖系统:男性睾丸炎、附睾炎或女性卵巢炎等, 常作为特异性表现, 但较少见。
布鲁菌病累及神经系统又称神经型布鲁菌病, 占布鲁杆菌感染的5%~10%, 可发生在布鲁杆菌感染的任何阶段, 可累及中枢神经系统和周围神经系统[15]。
临床症状以头痛、神经痛较常见, 可出现脑膜脑炎、脊髓炎、脑脓肿、硬膜外脓肿、多发神经根神经炎、脱髓鞘疾病或血管病变。其中, 脑膜脑炎占中枢型50%以上[16], 与其他脑膜脑炎类似表现为发热、乏力、大汗、头痛等症状, 同时有脑膜刺激征, 部分合并脑实质损害。
布鲁菌病的实验室检查, 血常规白细胞计数多正常或减少, 急性期红细胞沉降率升高, 提示病情有活动性;部分患者可合并血红蛋白、血小板减少, 凝血功能障碍或肝功能异常。
血培养阳性率在50%左右[9]。脑脊液白细胞逐渐升高, 初起可出现中性粒细胞增高, 后以淋巴细胞为主, 蛋白升高;糖、氯化物初起可正常, 病程迁延后多降低。因此, 早期类似于病毒性脑膜脑炎改变, 后期类似于结核性脑膜脑炎改变;脑脊液培养阳性率约为15%[10,17]。
MRI主要有4种表现类型: (1) 正常; (2) 炎性改变; (3) 白质变性; (4) 血管病变[11]。炎症反应多通过影像学上显示肉芽肿病变、脑膜异常强化、增大的血管周围间隙或神经根炎等发现。最常见的表现为脑膜脑炎, 与其他脑炎鉴别可以通过血或脑脊液的凝集试验和培养区别。白质改变与多发性硬化、急性播散性脑脊髓炎等极为相似, 表现为弓形纤维区的T2高信号、局部白质脱髓鞘等, 但很少出现强化, 且不可逆转。血管病变包括梗死、出血、短暂性脑缺血发作等, 可能为布鲁杆菌引起的心内膜炎赘生物脱落或布鲁杆菌释放内毒素引起的血管炎等导致。
免疫学检查结果可以提供诊断思路, (1) 平板凝集试验:虎红平板 (RBPT) 或平板凝集试验 (PAT) 结果为阳性, 用于初筛。(2) 试管凝集试验 (SAT) :滴度为≥1∶100 (++) 或病程1年以上滴度≥1∶50 (++) ;或6个月内有布鲁杆菌疫苗接种史, 滴度达≥1∶100 (++) 。(3) 补体结合试验 (CFT) :滴度≥1∶10 (++) 。(4) 布鲁菌病抗-人免疫球蛋白试验 (Coomb’s) :滴度≥1∶400 (++) 。
2012年中华人民共和国卫生部颁布了布鲁氏菌病诊疗指南[18]。
1.疑似病例: (1) 流行病学史发现, 发病前与家畜或畜产品、布鲁杆菌培养物等有密切接触史, 或生活在布鲁菌病流行区的居民等; (2) 临床表现:发热, 乏力, 多汗, 肌肉和关节疼痛, 或伴有肝、脾、淋巴结和睾丸肿大等表现。
2.临床诊断病例:符合疑似病例 (1) 、 (2) , 免疫学检查第1项 (初筛试验) 阳性者。
3.确诊病例:疑似或临床诊断病例, 同时免疫学检查第2、3、4项中的一项及以上阳性和 (或) 分离出布鲁杆菌者。
4.隐性感染病例:有流行病学史, 符合确诊病例免疫学和病原学检查标准, 但无临床表现[18]。
布鲁菌脑膜炎诊断标准为: (1) 明确的流行病史, 且与布鲁菌脑膜炎感染相符的临床表现; (2) 脑脊液改变:白细胞逐渐升高, 初起可出现中性粒细胞增高后以淋巴细胞为主, 蛋白升高, 糖、氯化物起初可正常病程迁延后多降低, 即早期类似于病毒性脑膜脑炎改变, 后期类似于结核性脑膜脑炎改变; (3) 血清学布鲁杆菌抗体检测阳性; (4) 脑脊液分离出布鲁杆菌和 (或) 脑脊液布鲁杆菌抗体阳性; (5) 部分患者影像学异常; (6) 针对布鲁菌病治疗后病情好转[19]。
目前的治疗方案:采用联合用药和多疗程疗法。多以多西环素与利福平联合 (或多西环素与链霉素联合) 为基础用药, 同时与三代头孢菌素类 (头孢曲松) 、氨基糖苷类、复方新诺明、喹诺酮类中的一种或两种组成三联或四联初始治疗[20]。对于: (1) 无并发症患者, 以多西环素与利福平联合为最常见方案, 难治性病例可加用氟喹诺酮类或三代头孢菌素类。(2) 合并睾丸炎时抗菌治疗同上, 可短期加用小剂量糖皮质激素。(3) 合并心内膜炎、血管炎、脊椎炎、其他器官或组织脓肿病例, 多在基础用药上加用三代头孢, 必要时外科治疗。(4) 儿童:利福平与复方新诺明联合治疗;>8岁患儿治疗药物同成年人。(5) 孕妇:利福平与复方新诺明联合治疗。妊娠12周内选用三代头孢菌素类与复方新诺明联合治疗。(6) 布鲁菌脑膜炎:建议在多西环素及利福平的基础上与易通过血脑屏障的头孢类抗菌药物联合应用, 如头孢曲松, 疗程宜偏长, 并应结合临床症状以及脑脊液结果个体化调整[21]。具体相关药物用法用量:多西环素 (200 mg, qd, 口服, ×6周) , 利福平 (600~900 mg, qd, 口服, ×6周) 或链霉素 (1 g, qd, im, ×2周) ;联合用药:三代头孢菌素类, 如:头孢曲松 (2.0 g, bid, 静脉滴注, ×4~6周) ;左氧氟沙星 (0.4 g, qd, 静脉滴注, ×2周, 复发或慢性患者至少使用4~6周) ;复方新诺明 (2片, tid, 口服) [22]。
布鲁杆菌感染一般预后良好, 多与患者年龄、病程长短、早期治疗有关, 但因为是胞内菌感染, 有疗程长、易复发 (复发率5%~10%) 、易发展成慢性的特点[21,23]。目前, 布鲁菌病的发病率逐年上升并逐渐向非牧区移动, 且布鲁菌病可累及各系统, 临床表现多不典型, 易出现误诊漏诊。因此, 临床医生需要加强对布鲁菌病的认识。
本例患者诊疗经验总结如下: (1) 对于不明原因的长程发热, 应用头孢等抗生素及抗结核治疗效果不佳, 要充分而细致地询问病史 (特别是非牧区患者) , 尤其是流行病学史, 注意发热的程度、热型; (2) 伴有骨关节游走性疼痛, 睾丸肿痛等特殊表现的要高度怀疑; (3) 出现神经系统症状时应及时行腰椎穿刺进行脑脊液检查; (4) 及时筛查布鲁杆菌抗体, 因布鲁杆菌抗体检出率较低, 故首次阴性时, 也不能过早排除, 需要反复多次检测; (5) 高度怀疑该病又不能确诊时, 可在与患者及家属充分沟通后行试验性治疗以观察疗效。
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文章出处：王潇,李青云,李昕昱,董月圆,来青伟,胡朋,樊红彬.头痛伴发热20天余确诊布鲁菌脑炎病例分析[J].中国临床神经科学,2018,26(02):234-240.