NCCN-遗传性/家族性结直肠癌高风险评估2017V3（翻译版Part7）
MUTYH相关息肉（MAP-1）
MAP是一种常染色体隐性遗传综合征，个体易患衰减型腺瘤性息肉病和结直肠癌[167-169]，主要由MUTYH双等位基因种系突变导致的。MUTYH编码A/G特异性DNA腺嘌呤转葡萄糖基酶删除修复蛋白（也称hMYH），负责删除氧化损伤所致的腺嘌呤核苷和8-氧-鸟嘌呤的错配。hMYH的功能缺失会导致DNA复制过程中G:C突变为T:A。目前认为腺瘤性息肉是由APC基因发生的这种转换导致的，MAP个体肠外肿瘤包括十二指肠癌的风险增加[170]。
尽管研究结果有冲突，MUTYH单等位基因突变携带者也可能导致结直肠癌风险增加。一项涉及2332名携带MUTYH单等位基因突变的结直肠癌患者亲属的研究表明携带者患结直肠癌的风险是一般人群的2.5倍[171]。另一项研究中包含结直肠癌患者的852名亲属且携带MUTYH单等位基因突变也显示结直肠癌风险高于一般人群（标准化发病比值[SIR],2.04;95%CI，1.5-2.70；P＜.001）[172]。相反的，一项包含198名MUTYH单等位基因突变携带者的人群研究表明携带者的结直肠癌风险并未显著增加（OR，1.07；95% CI，0.81-1.31；P=.55）[173]。
基于最大人群研究表明，MUTYH单等位基因突变携带者结直肠癌风险增加[171]，NCCN专家小组建议某些携带者进行结直肠癌筛查（GENE-7）。具体而言，专家组建议未患结直肠癌的MUTYH单等位基因突变携带者且其一级亲属患结直肠癌，则需要在亲属发病年龄前10年开始，每五年进行一次结肠镜筛查直至40岁。值得注意的是，这与一级亲属患结直肠癌的标准NCCN指南建议一致。对于未患结直肠癌的MUTYH单等位基因突变携带者且没有结直肠癌家族史的个体，缺乏明确数据证明需要专门筛查。对于结直肠癌MUTYH单等位基因突变携带者，建议自结直肠切除术后1年开始结肠镜筛查，如果检测到进展期腺瘤，则每年进行筛查；若未检测到进展期腺瘤，每3年进行一次，随后可延长至5年。这与散发性结直肠癌的NCCN标准筛查建议一致（参见结肠癌NCCN筛查指南和直肠癌NCCN筛查指南 ）。
大多数MAP患者通常少于100枚息肉，极少数患者超过1000枚，增生性息肉、无蒂锯齿状息肉（SSP）及传统的锯齿状息肉都可能出现。事实上，MAP患者可能也符合锯齿状息肉标准，其患结直肠癌的终生风险很高[174]，中位发病年龄约45-49岁。相较于FAP，MAP发生十二指肠息肉的风险约为5%，少于FAP，因此通常MAP开始接受结肠镜筛查的年龄晚于FAP。
MAP的术前及手术治疗（MAP-2/-3）
建议具有MAP家族史和MUTYH 突变的个体进行遗传咨询和基因检测（参见FAP、AFAP和MAP的基因检测）。检测结果为阳性（MUTYH双等位基因突变）或尚未检测的个体自25-30岁开始结肠镜筛查，如果未检测到病变则每2-3年重复一次；如果发现息肉，应按照MAP个人病史进行管理（见下）。上消化道内镜检查（包括胰胆壶腹部的完全可视化）可考虑自30-35岁开始，然后按照上述FAP个人病史的情况进行随访。
建议具有多个腺瘤性息肉的个体进行遗传咨询和基因检测（参见FAP、AFAP和MAP的基因检测），MUTYH检测阴性的个体应参照FAP患者的个体化管理方案。
21岁前确定携带MUTYH双等位基因突变且腺瘤负担小的个体应每1-2年进行一次结肠镜筛查并完全摘除息肉，如果可行，也推荐手术评估和咨询，结肠切除并IRA可考虑在患者晚年进行。推荐大多数息肉切除术无法控制的重症息肉病患者采用结肠切除并IRA。对于息肉切除术无法控制的密集型直肠息肉患者推荐全直肠切除并IPAA，并根据息肉负担（分布和数量）调整结肠切除范围。
MAP术后监测（MAP-2）
结肠切除并IRA术后，建议依据息肉负担每6-12个月对直肠进行内镜评估，化学预防药物的使用可促进残留直肠的术后管理，虽然目前并没有FDA批准的药物。尽管数据表明舒林酸是最有效的息肉消退药物，但尚不明确息肉负担下降是否能降低癌症风险。
推荐30-35岁每年进行体检和基线上消化道内镜筛查以进行额外的直肠评估，十二指肠镜随访结果同上述FAP患者。（见FAP-3）。
遗传性胃肠道息肉病伴黏膜皮肤色素沉着征（PJS-1）
PJS是以胃肠道错构瘤息肉为主要特征的常染色体显性遗传病[175]，PJS息肉往往为较大的有蒂息肉，其组织学特征为平滑肌纤维的宽带（通常呈树状结构），慢性炎症，水肿、固有层及腺体扩张[176]。如果经常发生息肉引起的并发症（如肠梗阻或出血）则需要进行诊疗，PJS息肉往往在年轻时伴有嘴唇、颊粘膜、外阴、手指或脚趾雀斑或色素沉着过度，但成年后逐渐消退[175]。除结直肠癌风险增加外，PJS还与乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌和胆囊癌风险增加有关[177-180]。对33名英国PJS患者进行的研究表明至65岁时患癌风险为37%（95%CI,21%-61%）[181]；另一项包含72名PJS患者的研究显示12.5%的患者发生胃肠道恶性肿瘤[180]。大多数PJS是由STK11（LKB1）基因突变导致[182,183]，但也包括其他基因变异，预计有一半的患者无法检测到STK11/LKB1突变[181]。
个体至少符合两个以下特征，可在临床上诊断为PJS：小肠中存在两个及以上PJS样息肉；嘴、嘴唇、鼻子、眼周、外阴或手指存在皮肤黏膜色素沉着；具有PJS家族史。这与美国胃肠道学会发表的结直肠癌相关的遗传性肿瘤综合征遗传检测和管理声明一致[64]，由于PJS非常罕见，建议转诊至专业团队。
PJS综合征的管理（PJS-2）
由于PJS筛查方式有效性的数据有限，因此专家建议是基于特定筛查方式在PJS相关癌症中的已知效应给出的。PJS个体需20岁前开始每2-3年进行一次结肠镜筛查[184];自25岁开始每年进行一次乳房X光检查和乳房MRI检查，每六个月进行一次临床乳房检查；对于胃癌的筛查，建议在20岁以前每2-3年进行一次上消化道内镜检查；至少18岁以后开始小肠癌筛查，行CT或MRI造影或视频胶囊基线内镜检查，并依据检查结果每8-10年进行一次随访，每2-3年（个体化）或基于症状重复一次影像学检查。对于胰腺癌，自30岁起每1-2年进行一次胰胆管造影磁共振或超声内镜检查。妇科肿瘤的检测应从18-20岁开始，每年进行盆腔检查和巴氏涂片检查，也可考虑阴道超声。男性患者从10岁开始每年进行睾丸检查并观察女性体征变化；对于肺癌，如有必要应进行症状和戒烟教育，尚无其他具体的建议。专家组建议PJS患者肠外肿瘤的筛查与美国胃肠疾病学会的建议一致[64]。
幼年性息肉综合征（JPS-1）
JPS是一种常染色体显性遗传病，其特征为儿童时期患多发性结肠和直肠错构瘤息肉，通常发生于右侧结肠[185]，约95%的患者表现为出血或贫血[186]。组织学上，息肉通常是外生性和侵蚀性，并且在固有层内含有明显的水肿和炎症，黏蛋白囊性化，且出现一定程度上的平滑肌增生[176]。尽管JPS患者通常在青春期确诊，但由于其异质性，病症严重程度和诊断年龄因人而异[187]。约50%-64%的患者是由BMPR1A和SMAD4基因突变导致[184,185]，若家系中存在已知的SAMD4突变，鉴于存在遗传性出血性毛细血管扩张症的风险，应在出生后6个月内进行基因检测。对来自英国息肉登记处的44名JPS息肉病患者的回顾性研究显示9%的患者出现毛细血管扩张或血管异常[185]，约有一半的JPS患者具有幼年性息肉病家族史[186]。尽管结直肠癌的终生风险难以估算，一项JPS大家系（117名成员）研究结果表明胃肠道恶性肿瘤的风险约为50%[189]，JPS往往形成大量息肉，这增加了恶性肿瘤的风险[186]。对218名JPS患者进行的单独回顾研究表明，17%的患者出现恶性肿瘤[186]，平均患癌年龄为33.5岁，在36个恶性肿瘤中，4个不可切除，7个为低分化癌，4个出现转移。
至少满足以下标准中的一个，可进行临床诊断：1）至少存在3-5个结肠幼年性息肉；2）多发性幼年息肉遍及整个胃肠道；3）至少1个息肉且具有JPS阳性家族史[190]。
幼年性息肉综合征的管理
由于幼年性息肉综合征是非常罕见的，建议转诊至专家组。由于JPS筛查方式有效性数据有限，专家建议是基于JPS相关癌症风险和特定筛查方式的已知作用的综合考虑下提出的。
幼年性息肉向腺瘤改变的平均年龄为18.6岁[186]，因此应在15岁开始通过结肠镜进行结直肠癌筛查，如果发现息肉，则每年进行结肠镜筛查；若未发现息肉，可每2-3年进行一次筛查。针对胃癌的上消化道内镜筛查策略应从15岁开始，与结肠镜筛查策略一致（如果发现息肉，则每年进行结肠镜检查；若未发现息肉，可每2-3年进行一次筛查），如果家族中没有明确的基因突变，可考虑替换为20岁开始每5年一次内镜筛查；同时个体未检测到结肠或胃部腺瘤，则可自40岁开始每10年进行一次筛查。但可能存在由于巨大混合性息肉造成的溶血相关的管理问题。在严重情况下，如果由于大量胃部息肉引起了贫血需要输血，可考虑行胃切除术。尽管美国胃肠病学会提出小肠筛查方案[64]，但NCCN专家组尚未提出小肠和胰腺筛查建议，由于JPS患者中这些器官的癌症很少发生或尚不明确。
锯齿状息肉综合征（SPS-1）
锯齿状息肉包括增生性息肉，无蒂锯齿状腺瘤/息肉和传统锯齿状腺瘤[191]。SSPs通常发生在右侧结肠，呈扁平状或微凸起；而传统锯齿状腺瘤通常是多倍体[192]，锯齿状息肉一般难以用结肠镜检查到，可能和时间不成比例的癌变有关[193]。这些息肉被认为是癌前病变，可能占结直肠癌总数的三分之一，应采用与腺瘤相似的治疗方式[193]。锯齿状息肉发展为癌症的途径不同于腺瘤性息肉且预后较差[192,194-196]。
锯齿状息肉的临床诊断（先前认为是增生性息肉）标准为满足至少一条WHO标准：1）存在至少5个靠近乙状结肠的锯齿状息肉，且至少两个直径大于10mm；2）存在至少一个靠近乙状结肠的锯齿状息肉且一个一级亲属同时患锯齿状息肉；3）至少20个锯齿状息肉遍布整个结肠[191]。尽管锯齿状息肉患者发生结肠癌的风险增加，但相关风险数据有限[197,198]。一项回顾性研究显示在6.5年（0.5-26.6年）的平均随访时间中，35%的患者发展为结直肠癌[197]。事实上，在平均间隔为11个月的针对小型息肉（4-16mm）的随访中，约有6%的患者发展为结直肠癌。在一项回顾性队列研究中，52名满足锯齿状息肉标准的患者中，82%有结直肠腺瘤，16%具有结直肠癌个人病史，37%有结直肠癌家族史[199]。另一项对64例锯齿状息肉病患者的回顾性分析显示，结直肠癌的标准发病率为18.72（95% CI，6.87-40.47）[200]。新出现的变异证据表明，RNF 43是ATM/ATR（共济失调毛细血管扩张症/共济失调性毛细血管扩张Rad3相关蛋白）DNA损伤响应的调节剂[201-204]，对20个非选择性多发性无蒂锯齿状息肉个体（其中16个符合WHO锯齿状息肉综合征标准）进行全基因组检测，在两个个体中鉴定到RNF43的无义突变[201]。RNF43与多发性锯齿状息肉病相关（OR，3.0；95%CI，0.9-8.9；P=.04）[201]，近期研究在四个锯齿状息肉病家系中的一个家系也鉴定到RNF43的种系突变[204]。
锯齿状息肉病的管理（SPS-1）
建议切除所有直径≥5mm的息肉并结合结肠镜筛查，依据息肉大小和数量每1-3年进行一次，这与美国胃肠病学会的建议一致[64]。但并不能摘除所有息肉，如果结肠镜治疗和/或监测不足或发生高级别不典型增生则建议转诊外科进行结肠镜筛查[64]。
一级亲属管理（SPS-1）
锯齿状息肉个体的亲属患结直肠癌的风险尚不明确，尽管有几项研究显示明显的风险增加[205]。一项研究比较347名SPS患者一级亲属与一般人群的结直肠癌发生率（埃因霍温登记处），发现27例发病，高于预期的5例（比率[RR]，5.4；95%CI，3.7-3.8；P＜.001[206]。此外，该研究还发现4个一级亲属满足锯齿状息肉临床诊断标准（项目RR，39；95%CI，13-121），这表明某些病例具有遗传倾向。另一项多国联合的回顾性研究也同样发现SPS患者的一级和二级亲属发生结直肠癌的风险增加[207]。近期一项前瞻性研究表明，结肠镜筛查可检测到76%的一级亲属发生锯齿状息肉[208]。
进一步数据分析前，专家小组认为对年轻时诊断为SPS患者的一级亲属进行筛查是合理的，开始年龄可比家系中结直肠癌患者的最早诊断年龄提前10年，或40岁左右，以最早发病者为准。依据结肠镜筛查结果确定随后的筛查频率，如果没有发现息肉，可每5年进行一次。
病因未知的结肠腺瘤性息肉（CPUE-1）
当息肉病个体基因检测结果未发现APC和MUTYH突变时，应按照指南，依据个人和家族风险评估制定个体化监测方案。如果患者大于100个腺瘤，专家建议按照上述经典FAP个人病史的筛查方案进行管理。
如果患者腺瘤个数为20-100且腺瘤负担较小，建议每1-2年行息肉切除并结合结肠镜筛查，推荐清除所有息肉，如果有息肉残留建议在短时间内重复切除。
如果患者息肉个数为20-100，腺瘤负担密集且息肉切除术无法控制，专家建议行部分结肠切除术。如果同时存在密集的直肠息肉且无法进行息肉切除，建议行全大肠切除术。
如患者有一级亲属在40岁前诊断≥100个腺瘤，尚且缺乏充足数据以明确定义开始筛查时间和筛查间隔。专家建议10-15岁开始进行结肠镜筛查，筛查间隔为：每年一次直至24岁，随后延伸至每2年一次至34岁，33-44岁可每三年进行一次，44岁之后可每3-5年进行一次。如果检测到息肉，则参考上述经典FAP个人史的管理方案。此外，如果家庭成员患息肉病，建议考虑上述FAP和MAP基因检测方案。
如果患者的一级亲属存在20-100个腺瘤，尚且缺乏充足数据以明确定义开始筛查时间和筛查间隔。专家建议开始年龄与家族中最早诊断年龄相同，每3-5年进行一次；如果没有发生癌症或40岁以上，则以最早年龄为准。如果在筛查过程中检测到多个息肉，则依据息肉类型、数量和大小每1-3年进行一次结肠镜筛查。如上所述，如果家庭成员患息肉病，建议考虑上述FAP和MAP基因检测方案。
对于一级亲属40岁前诊断＞100个息肉家族史的患者，尚且缺乏充足数据以明确定义开始筛查的时间和筛查间隔。建议如果没有发生癌症，自40岁开始每2-3年进行一次结肠镜筛查和息肉切除术。如果筛查过程发现多枚息肉，则依据息肉类型、数量和大小每1-3年进行一次结肠镜筛查。如上所述，如果家庭成员患息肉病，建议考虑上述FAP和MAP基因检测方案。
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