肿瘤医生容易忽略的胃癌治疗十大新靶点！！！
邱立新，就职于复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科。主要从事胃癌、肠癌等恶性肿瘤的化疗、靶向治疗、免疫治疗和研究。创办了肿瘤科普公众号“邱立新医生（qiulixinyisheng）”。
在International Journal of Cancer、European Journal of Cancer等发表SCI论文65篇，累计影响因子约300 分，其中第一或并列第一作者SCI论文40篇，累计影响 因子约180分。副主编《赢在论文*术篇》、参编《实用循证医学方法学》。负责国家自然科学基金、中国临床肿瘤学科学基金等。获得教育部科技进步二等奖、上海市医学科技进步奖三等奖、上海医学院首届青年学者论坛二等奖等 。
胃癌是全球第五大高发恶性肿瘤，尤其高发于日本、中国等东亚国家。与日本相比，中国胃癌的早诊率低，大部分患者诊断时已属晚期，如果单纯依靠常规化疗，很难提高晚期胃癌患者的生存预后。2010年的ToGA临床研究让HER2阳性的胃癌患者正式进入靶向治疗时代，然而此后十年，有明确临床疗效的靶向治疗药物屈指可数。因此，开发新靶点，并围绕新靶点的药物和诊断的开发是突破胃癌靶向治疗瓶颈的关键。
1、靶向FAK，新的治疗靶点，有效率高！
IN10018是勃林格殷格翰开发的一款FAK高效选择性的小分子抑制剂。应世生物现在拥有该药物的全球开发权，也是在中国唯一的一款正在研发的FAK抑制剂。临床前研究发现IN10018与多西他赛联合在多种肿瘤的动物模型中均观察到很好的协同作用，在弥漫型胃癌的动物模型中与多西他赛联合观察到显著的肿瘤消退和持久的抗肿瘤作用。已经完成的2项纳入117例受试者的I期临床研究表明IN10018对多种瘤种有效，有望成为治疗的新靶点。在纳入的4例胃癌的患者中，有3例弥漫型胃癌患者，其中观察到1例PR和1例SD。IN10018每日一次口服，避免了常规注射的化疗药物的用药不便。IN10018仅观察到了轻微的不良反应。这些不良反应经过对症处理或短暂停药等减轻或恢复。不错的抗肿瘤疗效和良好的耐药性，使IN10018有望成为胃癌治疗的选择之一。
2019年中国国家药监局药品审评中心批准了应世生物针对“局部晚期或转移性胃或食管交界处腺癌”的临床研究。该研究在国内的8家医院开展。
胃癌有新靶点和靶向药了！
Claudin 18.2靶向 CART治疗的研究现状!
Claudins是一个蛋白质家族，其作用是维持控制细胞间分子交换的紧密连接。CLDN18.2亚型是一种胃特异性亚型。CLDN18.2通常埋藏在胃粘膜中，正常组织中的单克隆抗体基本上接触不到，恶性肿瘤的发生会导致紧密连接的破坏，使肿瘤细胞表面的CLDN18.2表位暴露出来，成为特定的靶点。
Zolbetuximab（IMAB362，claudixmab）是第一种针对该靶点的开发药物，是一种嵌合的IgG1单克隆抗体，在肿瘤细胞表面与CLDN18.2特异结合，从而引发抗体依赖性细胞毒性（ADCC）、补体依赖性细胞毒性（CDC），凋亡和抑制细胞增殖。
IIa期临床试验（NCT01197885，MONO 2013）研究了其对54例难治性晚期或转移性CLDN18.2阳性胃腺癌患者的疗效和安全性。筛选病人为CLDN18.2阳性和东方肿瘤合作组（ECOG）表现为0-1的患者。值得注意的是，阳性率定义为在>50%的肿瘤细胞中CLDN18.2染色强度≥2+。研究结果显示，中位无进展生存期（mPFS）提高到14.5周，受试者的平均响应时间延长至24.6周（范围13.1-156.1周）。10例患者获得临床改善，其中PR 4例（9%），SD 6例（14%），其中90%的患者CLDN18.2高表达。44名患者（82%）出现治疗相关不良事件（TRAEs），其中大多数为1级或2级。在超过10%的人群中，恶心、呕吐、疲劳和食欲减退是与Zolbetuximab相关的主要事件。所有严重TRAEs均出现在接受600mg/m2剂量的患者中。这些问题可以通过暂停或减缓注射Zolbetuximab来解决。此外，在MONO研究中，54%的患者接受过胃切除术。未行胃切除术的病人更容易出现恶心和呕吐。反复输注Zolbetuximab可降低发病率。
一项IIb期研究（NCT01630083，FAST 2015）评估了Zolbetuximab与一线表柔比星、奥沙利铂和卡培他滨（EOX）化疗对晚期/复发性胃癌/GEJ患者的疗效。如果肿瘤表达CLDN18.2，而没有HER-2，则符合条件。纳入标准还包括0-1分的ECOG状态。FAST研究显示，实验组和对照组的mPFS分别为7.5个月和5.3个月(危险比（HR）=0.44；95% CI：0.29，0.67)。Zolbetuximab联合EOX组的OS获益为13.2个月，而单用EOX组为8.4个月（HR=0.56；95% CI:0.40，0.79），客观缓解率（ORR）更高（39%对25%；P=0.022）。其中CR 8例（10.4%），PR 22例（28.6%），SD 34例（44.2%）。对照组PR、CR和SD分别为18例（21.4%）、3例（3.6%）和43例（51.2%）。
由于CLDN18.2的高特异性有助于T细胞识别肿瘤，因此被用于嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞治疗。正在进行的I期研究（NCT03159819）探讨了CLDN18.2特异性CAR-T细胞的临床应用。针对12例CLDN18.2阳性实体瘤患者，其中胃癌7例。在11名可评估的受试者中，1名患者获得CR（胃癌），3名患者获得PR（包括2名胃癌），5名患者获得SD，2名患者PD。胃癌的ORR为42.8%（3/7），总ORR达33.3%，mPFS为130天。
CLDN18.2是继HER-2之后胃癌的第二重要靶点。新型抗体zolbtuximab，无论是单药治疗还是联合化疗，都显示出显著的疗效和安全性。CLDN18.2CAR-T细胞治疗最近以其优异的表现探索了另一种可能性。随着分子结构和临床试验的不断完善，抗CLDN18.2治疗将在未来带来更多惊喜。
治愈血液肿瘤的细胞免疫治疗来攻克胃癌了-靶向Claudin 18.2的CAR-T细胞疗法！
3、针对FGFR2突变，再现一线治疗新靶点
Bemarituzumab是一款靶向成纤维细胞生长因子受体2（FGFR2）的单克隆抗体。FGF/ FGFR通路与癌细胞的生长发育有关。FGFR2b是在胃和皮肤等部位上皮细胞中发现的FGFR的一种亚型。FIGHT研究入组155例初诊的FGFR2b阳性、局部晚期或转移性胃和胃食管交界处腺癌患者，主要评估bemarituzumab联合mFOLFOX6方案相比安慰剂联合mFOLFOX6方案作为一线治疗的疗效和安全性差异。
结果显示，Bemarituzumab组中位PFS较安慰剂组延长2.1个月（7.4 vs 9.5个月，HR=0.68，95% CI：0.44-1.04，p=0.073），中位OS尚未达到，安慰剂组为12.9个月（HR=0.58，95% CI：0.35-0.95，p=0.027）；ORR提高了13%（47% vs 33%，p=0.106）。
进一步分析发现，FGFR2b过表达阳性肿瘤细胞占较高的人群，其总生存率更高。其中IHC 2+/3+≥10%的患者中， 12个月的生存率高达70.2%，而安慰剂组只有49.5%的生存率。除此之外，IHC 2+/3+≥10%患者的死亡风险降低了59%。
两组患者所有等级的不良反应事件基本相似，但Bemarituzumab组的口腔炎（31.6% vs 13.0%）和干眼（26.3% vs 6.5%）发生率明显高于安慰剂组。Bemarituzumab治疗组的不良事件≥3级的发生率高于安慰剂组（82.9%对74.0%）。因不良反应而停药的患者，Bemarituzumab组也更多（34.2%）。
FIGHT试验是第一个评估靶向FGFR2b过表达的研究，通过中心进行的IHC检测，大约30%的HER2阴性胃和胃食管交界处腺癌患者会过度表达FGFR2b。在mFOLFOX6化疗中加入Bemarituzumab后，PFS、OS和ORR有了临床意义和统计学意义上的显著改善。Bemarituzumab与角膜不良事件和口腔炎的增加相关，其中大多数是可逆的。
4、靶向HER2 ADC药物DS-8201，有效率创新高！
2020年5月12日， Enhertu（trastuzumab deruxtecan，DS-8201）后线治疗胃癌就获得FDA授予的突破性疗法认定，2020年9月25日正式在日本获批，2021年1月16日，该适应症正式获得FDA批准。
DS-8201是一种新一代抗体药物偶联物（ADC），通过一种4肽链接子将靶向HER2的人源化单克隆抗体trastuzumab（曲妥珠单抗）与一种新型拓扑异构酶1抑制剂exatecan衍生物（DX-8951衍生物，DXd）链接在一起，可靶向递送细胞毒制剂至肿瘤细胞内。
DESTINY-Gastric01是一项开放、随机、II期试验，评估了DS-8201对HER2阳性晚期胃癌患者的疗效。纳入接受至少两次治疗的HER2阳性胃或胃食管交界处腺癌患者，随机分组，分别接受DS-8201（6.4mg/kg，q3w）或化疗。研究结果表明，接受Enhertu治疗的患者整体缓解率51.3%，而接受化疗的患者整体缓解率仅有14.3%。在生存期方面，接受Enhertu治疗的患者中位总生存期12.5个月，接受化疗的患者中位总生存期为8.4个月。
最常见的3级及以上不良反应包括中性粒细胞计数下降(51% vs 24%)、贫血(38% vs 23%)、白细胞计数下降(21% vs 11%)和食欲下降(17% vs 13%)。DS-8201组共12例(10%)患者出现与药物相关的肺间质病变或肺炎。
5、靶向HER2 ADC药物纬迪西妥单抗（RC48） ，后线疗效突出！
纬迪西妥单抗由荣昌生物开发，由重组人源化HER2单抗与MMAE通过半胱氨酸和可裂解的连接子组成。RC48是我国第一个进入临床研究的ADC药物。
ADC药物是由单克隆抗体、连接子和毒素偶联而成的新型生物药物，能对肿瘤细胞实施精准打击。RC48以肿瘤细胞表面的HER2蛋白为靶点，能精准识别癌细胞，并经内吞作用进入肿瘤细胞内部，从而杀死癌细胞。RC48采用一个全新的、亲和力更强、内吞效果更好的人源化抗体，使用先进的连接子和小分子毒素药物，对肿瘤能实现高效杀伤。
2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会由北京大学肿瘤医院沈琳教授牵头的「RC48治疗HER2过表达的局部晚期或转移性胃癌II期临床研究」入选大会壁报展示，临床研究共入组127例既往接受过2线或2线以上系统化疗的HER2过表达（包括ICH3+、IHC2+/FISH+、及IHC2+/FISH-病人）晚期胃癌（包括胃食管结合部腺癌）患者，以独立疗效评价委员会（IRC）评估的主要疗效指标客观缓解率（ORR）为23.6%，中位无进展生存期（PFS）为4.1个月，中位总生存期（OS）为7.5个月。RC48在既往接受过2线及以上化疗的局部晚期或转移性胃癌患者中具有突出的疗效，填补了HER2过表达局部晚期或转移性胃癌（包括胃食管结合部腺癌）三线及三线后治疗巨大且急迫的医学需求，且该研究也包括HER2低表达（IHC2+/FISH-）肿瘤病人, 拓宽了传统HER2阳性病人的范围, 扩大了目标人群。
6、靶向HER2双特异性抗体zanidatamab（ZW25）
Zanidatamab是一种靶向HER2的双特异性抗体，一种能够同时结合HER2靶点2个不同位点的双对位抗体：ECD4（曲妥珠单抗靶向位点）和ECD2（帕妥珠单抗靶向位点），独特的反式结合使Zanidatamab具有多种作用机制，包括增强的受体集群和内在化。
在一项I期扩展队列研究（NCT02892123）中，共纳入抗HER2靶向治疗后出现疾病进展的63例胃食管腺癌。35例采用Zanidatamab单药，28例采用Zanidatamab联合化疗（联合卡培他滨或紫杉醇）。Zanidatamab单药组确认ORR：33%、DCR：61%、中位DOR：6.0个月；Zanidatamab+化疗组确认ORR：54%、DCR：79%、中位DOR：8.9个月。大部分治疗相关AE为1-2级，3例患者报告治疗相关的SAE：3级腹泻（Zanidatamab单药），5级肺炎（Zanidatamab+紫杉醇），2级肌酐升高（Zanidatamab+卡培他滨）。
基于以上数据，在2项全球研究中，正进一步评估Zanidatamab治疗HER2阳性胃食管腺癌患者的疗效，包括ZW25-201（2期；NCT03929666）：Zanidatamab+化疗一线治疗HER2阳性胃食管腺癌；BGB-A317-ZW25-101（1b/2期；NCT04276493）：Zanidatamab联合化疗±tislelizumab治疗HER2阳性胃食管交界腺癌和乳腺癌。
7、靶向HER2孤儿药margetuximab
2020年6月6日，FDA授予了margetuximab治疗胃癌和胃食管交界癌的孤儿药资格（ODD）。margetuximab是一款靶向人表皮生长因子受体2（HER2）的Fc优化单抗。margetuximab具有与曲妥珠单抗类似的HER2结合和抗增殖效应。此外，margetuximab已通过MacroGenics的Fc优化技术进行了工程设计，以增强其免疫系统的参与度，并通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用（ADCC）提高对癌细胞的杀伤力。
在一项单臂、开放标签、Ib/II期剂量递增和队列扩展研究中，Margetuximab+pembrolizumab用于治疗HER2阳性、曾接受过前线化疗与曲妥珠单抗治疗的患者，其中HER2 IHC3+/PD-L1+的患者整体缓解率48%，疾病控制率76%；中位无进展生存期4.8个月，中位总生存期20.5个月。在包括其他PD-L1表达水平的全部患者中，整体缓解率为21.7%，疾病控制率54.4%；中位无进展生存期2.7个月，中位总生存期12.5个月。上述研究数据为正在进行的II/III期MAHOGANY临床试验（NCT04082364）提供了理论依据。
8、靶向ERBB3 patritumab deruxtecan（U3-1402）
U3-1402是Daiichi Sankyo在研的新型抗体偶联药物，由靶向HER3的单抗patritumab与依喜替康（exatecan）通过马来酰亚胺-GGFG接头（maleimide-GGFG peptide linker）连接而成，每个抗体连接有8个exatecan。依喜替康为拓扑异构酶Ⅰ抑制剂（topoisomerase I inhibitor），属于DX-8951（DXd）的衍生物。
ERBB3又名HER-3，定位于12q13，与ERBB2同属于EGFR家族，ERBB3通过激活一系列复杂的信号通路如PI3K/Akt和RAS/RAF/MAPK等发挥作用，ERBB3基因作为肿瘤发生的启动子，与胃癌的侵袭性和预后显著相关。有研究显示，ERBB3基因在Lauren分型为肠型的胃癌中呈高表达，说明其可促进肠型胃癌的发生。2020 ESMO报道了U3-1402在经过TKI和化疗治疗过的EGFR突变的NSCLC患者的结果，初步疗效结果值得期待ORR 25% DCR 70% DOR 69个月. NSCLC的良好数据也激励着在更多瘤种的探索，包括HER3表达在50-90%的CRC。临床前研究显示，许多癌症当中都能观察到HER3表达水平升高，其中正包括了结直肠癌。HER3的表达上调，将导致患者对其它抗癌药物，如内分泌治疗药物、HER2抑制剂、EGFR抑制剂等的耐药。一项10月底开启的Ⅱ期临床试验，采用一款新ADC药物Patritumab Deruxtecan（U3-1402）治疗晚期、转移性结直肠癌患者，有望在HER3突变结直肠癌患者的治疗中取得进一步的突破。目前，U3-1402已经在治疗乳腺癌的小型试验中取得了一定的效果，42例患者的整体缓解率46.3%，疾病控制率90.2%。
9、单抗DKN-01
DKK1（Dickkopf-relatedprotein1）的全称是dickkopf相关蛋白1，其编码基因在胚胎发育的过程中表达并发挥作用，并且可能在成人的骨骼形成中有重要意义。许多种类的癌症中能够观察到该基因表达水平升高，其合成蛋白质能够促进癌细胞的增殖、侵袭和生长。
DKN-01是人源化单克隆抗体类药物，能够与DKK1特异性结合，并抑制其通路的信号传递。2020年9月25日，FDA授予DKN-01快速通道资格，用于治疗曾经接受过含氟尿嘧啶和含铂化疗及HER2靶向治疗后病情仍然进展的胃及胃食管交界处腺癌患者。
在Ⅰ/Ⅱ期P102/KEYNOTE-731试验中，DKN-01+pembrolizumab治疗DKK1高表达、接受含氟嘧啶和铂类化疗及HER2靶向治疗后疾病持续进展、未接受过PD-1/PD-L1抑制剂治疗的胃及胃食管交界处腺癌患者，取得了较好的效果。
在10例可评估、有实体病灶的DKK1高表达患者中，中位无进展生存期超过22周，中位总生存期接近32周，客观缓解率50%，疾病控制率80%。在15例可评估、有实体病灶的DKK1低表达患者中，中位无进展生存期约为6周，中位总生存期超过17周，疾病控制率20%。
目前，DKN-01在胃及胃食管交界处癌、妇科肿瘤、肝胆肿瘤及前列腺癌的适应症都有临床试验正在进行中。
10、双特异性抗体AMG199
2020年9月15日，双特异性抗体AMG 199获临床默示许可，拟用于治疗 MUC17 阳性的胃癌或胃食管交界部（GEJ）癌。AMG 199 是一款基于 BiTE 技术平台的双特异性抗体，靶向 MUC17/CD3。MUC17（Mucin-17）是一种跨膜粘蛋白，在胃癌及胃食管交界处癌细胞膜上过表达，属于肿瘤相关抗原（TAA）；CD3 作为 T 细胞表面抗原，是经典的双抗靶点之一。AMG199通过同时与T细胞上的CD3和肿瘤细胞上的MUC17结合，从而使T细胞和肿瘤细胞交联，进而产生针对表达 MUC17 的肿瘤细胞的细胞毒作用。
虽然胃癌领域研发较慢，但是最近两年，在无数学者的努力之下，晚期胃癌的靶向药物治疗出现了许多新突破，新的药物、新的治疗方案正在路上。