功能医学七大生理平衡之能量平衡——线粒体功能与能量代谢（下）

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难度：★★★☆☆   类型：各论能量   字数：4,108

线粒体的优化策略

为了优化线粒体功能并在整个生命周期内维持ATP的OXPHOS能量产生，建议采用三部分策略：

  • 减少暴露于破坏性因子

  • 提供最佳线粒体功能所需的功能性营养素

  • 提供氧化损伤保护

减少线粒体损伤的暴露 损害线粒体的因素非常广泛：

  • 环境毒素：氰化物、一氧化碳、臭氧、镉和汞等重金属、三嗪类除草剂（莠去津）等合成物质、持久性有机污染物和有机氯农药等。已证实，镉和汞可直接促进神经变性的机制增加活性氧物质。此外，许多已知的药物也会使线粒体中毒，包括鱼藤酮、异戊巴比妥、丙二酸盐、抗霉素、二甲胺四环素、寡霉素、舒马曲坦、心得安、左旋多巴和他汀类药物。

  • 药物：他汀类药物抑制胆固醇形成的同时，也会抑制辅酶Q10的产生，部分但不是所有的试验显示补充辅酶Q10对于患有肌痛的患者有益。有关他汀类药物导致线粒体功能障碍相关不良反应的证据也越来越多，包括认知丧失、神经病变、胰腺和肝功能障碍、癌症和性功能障碍等等，鉴于这些潜在的不良反应，需更加谨慎正确的应用细胞抗氧化剂。

  • 生活方式与衰老：老龄化、吸烟、高血糖、过量的花生四烯酸和过度运动都被认为是导致线粒体损伤的原因。有趣的是，至少在动物研究中，蛋氨酸可特异性地增加线粒体活性氧物质的产生以及mtDNA的氧化损伤，而肉碱则具有相反的作用。

表2：药物/毒素与线粒体损伤

药物/毒素

机制

对乙酰氨基酚

线粒体毒性

花生四烯酸

抑制复合物 I

阿司匹林

断开电子传递

AZT

抑制线粒体复制

可卡因、乙醇

断开OXPHOS，

增加自由基生成

灰黄霉素

干扰线粒体复制

甲基苯丙胺

断开电子传递链

左旋多巴

抑制复合物 I

非甾体抗炎药

断开电子传递链

鱼藤酮和其他杀虫剂

灭活NADH脱氢酶

他汀类

干扰辅酶Q10合成

烟草

断开OXPHOS，

增加自由基生成

丙戊酸、

己二酸和苯甲酸

增加线粒体渗透性

线粒体能量产生和线粒体对氧化损伤的保护

所需的功能性营养素

细胞内活性氧（ROS）的罪魁祸首是正常生理和病理条件下的线粒体呼吸链，线粒体消耗的氧气约有1-5％转化为ROS。具有保护免受氧化损伤功能性的营养素可减少对细胞内蛋白质和线粒体DNA的损害，从而实现持续有效的能量产生。

  • 核糖

核糖与ATP的产生：核糖是一种天然存在的5碳糖，由葡萄糖在体内产生。除了作为核糖核酸（RNA）和脱氧核糖核酸（DNA）的碳水化合物骨架之外，核糖也是ATP生产中的必需成分。事实上，肌肉线粒体中核糖的可用性是ATP重新合成速率的限制因素。线粒体利用两种方法构建或保存环状核苷酸，如ATP、ADP和AMP。第一个过程是通过核糖合成，第二个更快的途径是补救途径，其中线粒体“拾取”ATP代谢物的碎片以形成新的ATP，用这种方式，核糖使细胞能够快速有效地再循环由ATP分解形成的最终产物，形成新的ATP分子。

核糖的补充：口服或静脉注射核糖可迅速恢复核糖水平，并显著改善急性或慢性缺氧、缺血及运动期间和之后ATP水平的下降。研究表明，服用核糖对所有肌纤维类型，特别是心脏的ATP产生有积极作用。核糖补充通过氧化磷酸化使ATP的产生增加340-430％。核糖还激活补救途径，使核苷酸重新活化为ATP的制造超过700％。

在一项人体双盲交叉试验中，研究了口服核糖补充剂对腺嘌呤核苷酸的再合成和强烈间歇性运动1周后表现的影响。受试者进行循环训练，包括每天两次15×10秒的全力冲刺，持续7天。 训练后，受试者每天三次接受核糖（200mg / kg体重）或安慰剂，持续3天。在最后一次训练后72小时进行运动试验。在最后一次训练后，肌肉ATP在安慰剂组和核糖组中分别降低了25％，72小时后，肌肉ATP与核糖组的预训练结果相似，但在安慰剂组中仍然较低。结果表明，肌肉中核糖的可用性是ATP重新合成速率的限制因素。

还有一些研究表明，核糖补充剂可改善充血性心力衰竭中的心脏能量产生，通常以5g核糖的剂量，每日三次。许多参数都得到了改善，包括步行距离、每搏输出量指数、射血分数和左心室收缩期容积。在其他研究中也证明了核糖可以提高能量产生的效率，可通过在剧烈运动中减少氧化应激来证明。

核糖补充剂改善了纤维肌痛（FMS）和/或慢性疲劳综合征（CFS）患者的症状。诊断为FMS和/或CFS的41名患者给予D-核糖5g，每天三次。D-核糖具有良好的耐受性，导致五种模拟评分类别，包括能量、睡眠、心理清晰、疼痛强度、幸福感，以及患者整体评估的改善。在使用D-核糖时，大约66％的患者经历了显著的改善，平均能量增加了45％，总体健康状况平均改善了30％。

  • 镁 

镁存储在线粒体内，是线粒体酶的重要辅助因子，在ATP合成酶中起关键作用。补充镁可能对怀疑线粒体功能障碍的许多临床病症有益。例如，越来越多的证据表明线粒体功能障碍是糖尿病病理生理学的一部分，其特征在于细胞内镁的耗竭。大多数临床试验证明了使用镁预防和治疗2型糖尿病的益处。

  • B族维生素

几种B族维生素（B1、B2、B3、B6）和NADH对线粒体功能至关重要。例如，核黄素是FAD和FMN的主要辅助因子，其将能量从三羧酸循环和β-氧化转移到电子传递链的复合物II。这也意味着核黄素具有在复合物I功能障碍患者中，绕过复合物I的潜力。它已被用于有益于线粒体功能受损的几种临床病症，例如：儿科和成人偏头痛都显示出对核黄素的反应频率降低。一项针对儿童的试验没有显示出益处，但异常高的安慰剂反应使这一发现更加复杂。

  • 维生素A

关于维生素A在线粒体能量产生中的作用，已经出现了非常引人瞩目的研究结果，最近一项动物研究发现，视黄醇对于线粒体能量产生的代谢适应性至关重要，它不仅是蛋白激酶C的辅助因子，而且还可以作为营养传感器，调节三羧酸循环中丙酮酸的量。维生素A这一先前未知的作用是对视黄酸未修正的病理学的解释，并且需要维生素A才能达到最佳功能，比如免疫缺陷和男性不育等。

  • 肌酸

肌酸对于线粒体ATP生产是必要的，磷酸肌酸的形成由激酶催化，并通过提供磷酸基团的储备参与从ADP有效回收ATP，对于许多临床病症是有益的，并且最近已被提出作为治疗若干神经变性疾病的一部分，特别是亨廷顿氏病和帕金森病，已知其作为具有缺陷的细胞能量产生的病理的一部分。

  • 左旋肉碱和乙酰左旋肉碱

乙酰左旋肉碱和左旋肉碱均参与线粒体功能。肉碱将短链、中链和长链脂肪酸运送或穿过线粒体内膜，从而促进β-氧化。它还促进糖原异生，并调节几种线粒体酶的活性，特别是丙酮酸脱氢酶。乙酰左旋肉碱有助于在脂肪酸氧化过程中将乙酰辅酶A吸收到线粒体中，并且在许多病症中具有临床益处，包括阿尔茨海默症、慢性疲劳综合征、抑郁症、糖尿病性神经疾病、缺血和再灌注。在最近的老年疲劳患者应用乙酰左旋肉碱的试验中，受试者的身体和精神疲劳以及肌肉疼痛、认知功能、睡眠障碍等都有了显著改善。

  • 辅酶Q10

辅酶Q10可能是线粒体功能所需营养素中研究最多的，心肌线粒体中CoQ10的水平与物种间的最大寿命直接相关。其保护线粒体免受毒素和药物侵害的能力已得到很好的证实，包括最近一项动物研究表明，辅酶Q10可预防多巴胺能线粒体毒素的损害。在安慰剂对照的运动员每天服用300mg辅酶Q10的试验中，它也被证明可以预防运动引起的肌肉损伤，第二项试验发现辅酶Q10还可以增加运动时的脂肪氧化。与安慰剂对照组相比，术前每天服用辅酶Q10 300mg可提高线粒体效率，减轻心脏手术后复氧造成的氧化损伤。

  • 硫辛酸

硫辛酸作为线粒体营养素具有强大的作用，已被证实可以保护和改善线粒体功能。除了作为抗氧化剂外，它还能调节II期酶，为氧化损伤提供额外的支持，包括那些参与谷胱甘肽生成的物质。最近一项基于动物的研究报告声称，硫辛酸可以通过上调保护因子（包括谷胱甘肽和超氧化物歧化酶）来预防糖尿病性心肌病。另外，硫辛酸还能够预防偏头痛。

图5：硫辛酸的神经保护机制

  • 乙酰左旋肉碱和α-硫辛酸

一些营养素一起服用时似乎具有协同效应。例如，与单独使用的任何一种营养素相比，硫辛酸和乙酰左旋肉碱联合使用可以增加线粒体功能并减少氧化应激，该组合还显示出老年小鼠中谷胱甘肽的增加与年轻小鼠中的水平相当。当这两种营养素合在一起时，在阿尔茨海默病的动物模型中也表现出认知功能的改善。

  • 银杏叶

银杏叶的标准化提取物已被证明可以防止氧化损伤并稳定线粒体功能，最近的一项研究表明其能够保护OXPHOS的复合物I、IV和V免受许多线粒体毒物的侵害。第二项基于细胞的研究发现，它也可以防止细胞内谷胱甘肽剥夺。

  • 白藜芦醇

白藜芦醇已显示出许多对线粒体的益处，包括防止铁和花生四烯酸引起的氧化损伤以及抗氧化防御机制的上调，它甚至诱导了糖尿病小鼠内皮细胞线粒体的生物合成，这种增加的生物合成与小鼠肌纤维中的运行时间和氧消耗增加有关。一项基于动物的研究也强调了它在阿尔茨海默病中的应用潜力，该研究发现它有助于清除阿尔茨海默病细胞中的β-淀粉样蛋白。

  • 褪黑激素

褪黑激素作为抗氧化剂具有悠久的历史，并且是线粒体的有效成分。最近的一项研究发现，它可以减少线粒体中的活性氧，同时保持OXPHOS活性和ATP产生。它还显示可通过抑制线粒体通透性转换孔开放来预防心脏缺血的再灌注损伤，这与钙释放和细胞凋亡相关。这种细胞凋亡的预防有助于其在许多神经退行性疾病中的应用，包括帕金森病和阿尔茨海默病。

小结

最佳细胞功能是恢复和维持最佳健康和活力的重要组成部分。功能医学从微观到宏观，平衡机体生理失衡，祛除疾病的原因，还能有效焦距在“两个核心问题”，“五个引起疾病的环境因素”，“七个生理失衡”（详见往期微信“树岩医生谈功能医学——功能医学临床思维模式”），其中能量代谢失衡是功能医学七个生理失衡的重要理论之一，线粒体功能评估与保护干预措施，是功能医学医生的有效手段，也是慢性疾病防治的重要环节。

上期回顾请点击：功能医学七大生理平衡之能量平衡——线粒体功能与能量代谢（上）

参考文献：

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