【案例】EGFR突变奥希替尼耐药后布加替尼+爱必妥治疗有效！
患者，女，62岁。
治疗经历
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2013年5月-9月 吉西他滨+顺铂，四个疗程，稳定。化疗期间抽胸水后灌注顺铂+恩度。
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2013年10月-2014年1月 培美曲塞+顺铂，四个疗程，稳定。
2014年2月-2014年8月 培美曲塞单药维持化疗。
2014年9月 胸水复发，胸腔灌注顺铂，胸水基因检测结果为EGFR Del 19突变。
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2014年9月17日 开始服用吉非替尼，肿瘤部分缓解，连续服用到2016年4月。
2016年5月-6月 开始服用厄洛替尼，肿瘤进展。
2016年7月 培美曲塞+贝伐单抗。
2016年8月 功能超标，未继续化疗，外周血检测出T790M突变。
2016年8月底 开始服用奥希替尼。
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2017年3月 胸水复发，胸腔灌注恩度。
2017年4月 胸水检测出Del 19/T790M/C797S顺式突变，奥希替尼联合吉非替尼有效。
C797S和T790M顺式突变
EGFR-TKIs获得性耐药后，肿瘤的VEGF水平升高，因此，相比EGFR信号通路，肿瘤细胞的生长会更加依赖VEGF信号通路，VEGF抑制剂联合EGFR-TKIs可能会提高抗肿瘤效力。
Ken Uchibori等研究发现针对EGFR/T790M/C797S这种三重突变，布加替尼单药的抑制力是奥希替尼的13倍，更是吉非替尼的58倍，而且它与爱必妥联用时，效力又可再提高3倍。
总之，不管体外试验还是体内试验，布加替尼联合EGFR抗体尤其是西妥昔单抗对于C797S/T790M/19-del或L858R三阳突变是有效的。
2017年5月-6月 埃克替尼单药治疗，出现进展，呼吸困难，不能独立行走。
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2017年6月未-8月初 奥希替尼80mg+布加替尼120mg，状态改善。
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2017年8月-2018年3月 布加替尼120mg，每天1次，爱必妥每2周1次，每次4支，有效，状态明显改善，生活能自理。
2017年12月 胸膜疼，发现多发骨转移，开始唑来膦酸，两个月一次，之后一直无疼痛。
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2018年4月 出现舌头麻木、呕吐、走路不太稳、摔跤、健忘、失忆等症状，增强核磁，发现多发脑实质转移合并脑膜转移。
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2018年4月-5月 停用布加替尼+爱必妥，改为奥希替尼120mg，症状缓解，脑转移病灶缩小，但无法控制肺部病灶。
2018年5月30日 伽马刀放疗7个大的脑转移病灶，当天停服靶向药，脑转症状消失。
2018年6月11日 贝伐单抗2支。
2018年6月-9月上旬 开始奥希替尼120mg，每天1次，共10天；布加替尼10mg (8月17日起增至220mg )，每天1次，共20天；爱必妥两次，每次4支。
2018年9月中旬 出现头痛，使用达克替尼45mg，每天1次，一周后头痛缓解。9月29日起，布加替尼剂虽增至230mg ，爱必妥剂量增至每次6支，周期不变。
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2018年10月17日-27日 达克替尼45mg，每天1次，无法控制头痛，期间使用甲强龙，每天1-2片。
2018年10月28日-30日 达克替尼45mg+奥希替尼120mg，头痛缓解，心率增快并感觉不适。
2018年11月1日-6日 达克替尼45mg+奥希替尼80mg，不再头痛。
2018年11月7日-12月5日 布加替尼230mg，每天1次。
2018年12月6日-12月27日 达克替尼45mg+奥希替尼80mg。
2018年11月30日和12月14日 爱必妥各6支。
2018年12月15日 贝伐单抗3支，脑转之后，CEA首次下降。
2018年12月28日-2019年1月30日 布加替尼230mg，每天1次。
2019年1月3日 爱必妥每2周1次，每次6支。
2019年1月19日 贝伐单抗每3周1次，每次3支。
2019年2月22日-3月25日 布加替尼230mg，每天1次。
2019年1月29日 因左心疼痛，心脏指标超标，开始服用倍他乐克缓释片，每天1片。
2019年1月31日-2月21日 达克替尼45mg+奥希替尼80mg。
2019年3月26日-4月26日 达克替尼45mg+奥希替尼80mg。
2019年3月下旬 CEA出现上升。行增强核磁复查示：已放疗病灶部分稳定，部分缩小，但出现6个新增转移灶。
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2019年4月27日 第二次伽马刀，对6个新增脑转移灶进行放疗，当天停服靶向药。
2019年4月28-11月6日 布加替尼230mg，每天1次（每30天）和达克替尼45mg+奥希替尼80mg（每20天）轮换；爱必妥每2周1次，每次6支；贝伐单抗每3周1次，每次3支 (8月至今，因心脏问题暂停)；骨转针(唑来膦酸和地诺单抗)每2个月1次。
期间心肌酶一直超标，每天服用倍他乐克。复查示肺部和脑部病灶稳定，生活自理。
总 结
2013年5月20日：确诊为右肺腺癌IV期，恶性胸腔积液。
2013年5月-9月：吉西他滨+顺铂，四个疗程，稳定。化疗期间抽胸水后灌注顺铂+恩度。
2013年10月-2014年1月：培美曲塞+顺铂，四个疗程，稳定。
2014年2月-2014年8月：培美曲塞单药维持化疗。
2014年9月：胸水复发，胸腔灌注顺铂，胸水基因检测结果为EGFR Del 19突变。
2014年9月17日：开始服用吉非替尼，肿瘤部分缓解，连续服用到2016年4月。
2016年5月-6月：开始服用厄洛替尼，肿瘤进展。
2016年7月：培美曲塞+贝伐单抗。
2016年8月：功能超标，未继续化疗，外周血检测出T790M突变。
2016年8月底：开始服用奥希替尼。
2017年3月：胸水复发，胸腔灌注恩度。
2017年4月：胸水检测出Del 19/T790M/C797S顺式突变，奥希替尼联合吉非替尼有效。
2017年5月-6月：埃克替尼单药治疗，出现进展，呼吸困难，不能独立行走。
2017年6月未-8月初：奥希替尼80mg+布加替尼120mg，状态改善。
2017年8月-2018年3月：布加替尼120mg，每天1次，爱必妥每2周1次，每次4支，有效，状态明显改善，生活能自理。
2017年12月：胸膜疼，发现多发骨转移，开始唑来膦酸，两个月一次，之后一直无疼痛。
2018年4月：出现舌头麻木、呕吐、走路不太稳、摔跤、健忘、失忆等症状，增强核磁，发现多发脑实质转移合并脑膜转移。
2018年4月-5月：停用布加替尼+爱必妥，改为奥希替尼120mg，症状缓解，脑转移病灶缩小，但无法控制肺部病灶。
2018年5月30日：伽马刀放疗7个大的脑转移病灶，当天停服靶向药，脑转症状消失。
2018年6月11日：贝伐单抗2支。
2018年6月-9月上旬：开始奥希替尼120mg，每天1次，共10天；布加替尼10mg (8月17日起增至220mg )，每天1次，共20天；爱必妥两次，每次4支。
2018年9月中旬：出现头痛，使用达克替尼45mg，每天1次，一周后头痛缓解。9月29日起，布加替尼剂虽增至230mg ，爱必妥剂量增至每次6支，周期不变。
2018年10月17日-27日：达克替尼45mg，每天1次，无法控制头痛，期间使用甲强龙，每天1-2片。
2018年10月28日-30日：达克替尼45mg+奥希替尼120mg，头痛缓解，心率增快并感觉不适。
2018年11月1日-6日：达克替尼45mg+奥希替尼80mg，不再头痛。
2018年11月7日-12月5日：布加替尼230mg，每天1次。
2018年12月6日-12月27日：达克替尼45mg+奥希替尼80mg。
2018年11月30日和12月14日：爱必妥各6支。
2018年12月15日：贝伐单抗3支，脑转之后，CEA首次下降。
2018年12月28日-2019年1月30日：布加替尼230mg，每天1次。
2019年1月3日：爱必妥每2周1次，每次6支。
2019年1月19日：贝伐单抗每3周1次，每次3支。
2019年2月22日-3月25日：布加替尼230mg，每天1次。
2019年1月29日：因左心疼痛，心脏指标超标，开始服用倍他乐克缓释片，每天1片。
2019年1月31日-2月21日：达克替尼45mg+奥希替尼80mg。
2019年3月26日-4月26日：达克替尼45mg+奥希替尼80mg。
2019年3月下旬：CEA出现上升。行增强核磁复查示：已放疗病灶部分稳定，部分缩小，但出现6个新增转移灶。
2019年4月27日：第二次伽马刀，对6个新增脑转移灶进行放疗，当天停服靶向药。
2019年4月28-11月6日：布加替尼230mg，每天1次（每30天）和达克替尼45mg+奥希替尼80mg（每20天）轮换；爱必妥每2周1次，每次6支；贝伐单抗每3周1次，每次3支 (8月至今，因心脏问题暂停)；骨转针(唑来膦酸和地诺单抗)每2个月1次。
期间心肌酶一直超标，每天服用倍他乐克。复查示肺部和脑部病灶稳定，生活自理。
本文案例参考来源：希望树