BRAF靶点靶向药物维罗非尼临床数据及不良反应
笑对人生 照亮黑暗
2011年8月，美国FDA批准维罗非尼用于治疗BRAF V600E突变的不可切除或转移性黑色素瘤患者（不用于治疗野生型BRAF黑色素瘤患者）。
2017年3月，维罗非尼在中国上市，用于治疗BRAF突变的晚期恶性黑色素瘤患者。
2017年11月，美国FDA批准维罗非尼用于治疗罹患罕见非朗格汉斯细胞组织细胞增生症（亦称脂质肉芽肿病，ECD）的成人患者，这也是首个经FDA批准的针对ECD的疗法。
商品名：Zelboraf（佐博伏）
通用名：vemurafenib【维（威）罗非尼/维莫非尼】
厂家：罗氏
规格：240mg*56片
推荐剂量：每日两次，960mg每次，间隔12小时，随餐或空腹服用。
1
未经治疗的黑色素瘤
临床数据
Trial 1是一项国际性的、开放标签的随机对照试验，试验对象是675名未经治疗的BRAF V600E突变阳性不能切除或转移性黑色素瘤患者，患者随机分组，一组每次口服维罗非尼960 mg，每日2次(n=337)，另一组每3周的第1天静脉注射达卡巴嗪1000 mg/m2 (n=338)。
患者按发病阶段、乳酸脱氢酶（LDH）、ECOG表现状态和地理区域随机分层。治疗持续到疾病进展或出现不可耐受的毒性反应，和/或患者同意退出。
本试验的主要疗效评价指标为总生存期（OS）和研究人员评估的无进展生存（PFS）。其他疗效指标为客观反应率（ORR）。
患者的人群特征为：男性居多(56%)，白人居多(99%)，中位年龄54岁（24%为65岁以上），ECOG评分均为0或1，以转移性疾病为主(95%)。
试验结果表明，两组患者（维罗非尼 VS 化疗组）的中位OS为13.6个月 VS 10.3个月，中位PFS为5.3个月 VS 1.6个月。
不良反应
维罗非尼组最常见的不良反应有：关节痛（53%）、脱发（45%）、疲劳（38%）、皮疹（37%）、恶心（35%）、光敏反应（33%）、腹泻（28%）、皮肤角化病（24%）、皮肤鳞状细胞癌（24%）、皮肤瘙痒（23%）、头痛（23%）、皮肤乳头状瘤（21%）、皮肤干燥（19%）、发热（19%）、肢体疼痛（18%）、呕吐（18%）、食欲下降（18%）、周围水肿（17%）……
维罗非尼组最常见的3~4级不良反应有：皮肤鳞状细胞癌（22%）、皮疹（8%）、关节痛（4%）、光敏反应（3%）、γ-谷氨酰转移酶增加（3%）、斑状丘疹（2%）、疲劳（2%）、恶心（2%）、皮肤瘙痒（1%）、皮肤角化病（1%）、呕吐（1%）……
维罗非尼组最常见的3~4级实验室异常数据有：GGT升高（11.5%）、碱性磷酸酶升高（2.9%）、ALT升高（2.8%）、胆红素升高（1.9%）、AST升高（0.9%）。
2
经过治疗的黑色素瘤患者
临床数据
Trial 2是一项单臂、多中心、多国试验，试验对象是132例BRAF V600E突变阳性转移性黑色素瘤患者且曾接受过至少一次全身治疗。患者每次口服维罗非尼960mg，每日两次。
患者的人群特征为：平均年龄为52岁，19%的患者年龄大于65岁。大部分患者为男性(61%)和白人(99%)。49%的患者先前接受过两次治疗。平均随访时间为6.87个月。
本次试验主要观察指标为客观反应率（ORR）和持续反应时间（DOR）。
试验结果表明，患者的ORR为52%，CR为2.3%，PR为50%，平均反应时间为1.4个月，75%的反应发生在治疗的1.6个月，中位DOR为6.5个月。
不良反应
维罗非尼最常见的不良反应有：关节痛（67%）、疲劳（54%）、皮疹（52%）、光敏反应（49%）、恶心（37%）、脱发（36%）、皮肤瘙痒（30%）、皮肤乳头状瘤（30%）、腹泻（29%）、皮肤角化病（28%）、头痛（27%）、呕吐（26%）、肌痛（24%）、皮肤鳞状细胞癌（24%）、周围水肿（23%）、斑状丘疹（21%）、食欲下降（21%）……
维罗非尼最常见的3~4级不良反应有：皮肤鳞状细胞癌（24%）、关节痛（8%）、皮疹（7%）、斑状丘疹（6%）、γ-谷氨酰转移酶增加（6%）、疲劳（4%）、光敏反应（3%）、皮肤瘙痒（2%）、发热（2%）、恶心（2%）、呕吐（2%）……
3
BRAF V600E突变阳性黑素瘤伴脑转移患者
临床数据
Trial 3是一项开放标签、多中心、单臂、双队列试验。患者被要求至少有一个可测量的0.5cm或以上的脑损伤，磁共振造影增强且之前没有接受过BRAF或MEK抑制剂治疗。所有患者每次口服960mg维罗非尼，每日两次，直到病情恶化或出现不可耐受的毒性反应。
A组患者既往未接受过局部脑转移治疗。B组患者至少接受过一次局部治疗(手术切除、全脑放疗或立体定向放疗)，治疗后出现中枢神经系统病变。对患者进行随访，直至死亡、疾病进展、停药或治疗长达24个月。
本次试验主要的疗效观察指标是总体反应率（ORR），次要疗效观察指标为持续反应时间（DOR）。
共146例患者（A组90人；B组56人）入选。 A组患者中位年龄56岁，62%为男性，47%基线ECOG评分为0，57%的患者在基线时LDH（乳酸脱氢酶）值升高，20%的患者接受过一种或多种系统性方案治疗转移性疾病。
在B组中，患者的中位年龄为53岁，61%为男性，38%的患者基线ECOG评分为0，55%的患者在基线时LDH值升高，39%的患者接受过一种或多种系统性方案治疗转移性疾病。所有参与Trial 3的患者，其种族均为白人。
试验结果表明，两组患者（A组 VS B组）的最佳ORR为18% VS 18%，CR为2% VS 0%，PR为16% VS 18%，中位DOR为4.6个月 VS 6.6个月。
不可切除或转移性黑色素瘤患者在2期和3期研究中使用维罗非尼治疗出现的<10%的不良反应包括：
皮肤病变：掌跖红斑感觉异常综合征、毛发角化病、脂膜炎、结节性红斑、史蒂芬强森症候群、中毒性表皮坏死松解症
肌肉骨骼和结缔组织疾病：关节炎、杜普伊特伦挛缩
神经系统疾病：周围神经病变、第七神经麻痹
良性、恶性及未指明的肿瘤(包括囊肿及息肉)：基底细胞癌、口咽鳞状细胞癌
感染：毛囊炎
眼睛疾病：视网膜静脉阻塞
血管疾病：血管炎
心脏疾病：房颤
4
非朗格汉斯细胞组织细胞增生症（ECD）
临床数据
对≥16岁的非黑色素瘤BRAF V600突变阳性患者进行了开放标签、多中心、单臂、多队列研究(Trial 4)。该试验入选22例ECD患者。15例患者(68.2%)曾接受过全身治疗。中位年龄为58.5岁，55%的患者是男性。
22名患者均接受了每次960mg的起始剂量，每日两次。8例患者每次剂量降至720mg。在剩下的14名患者中，每次剂量最终降至480mg。将剂量减至720mg后，治疗的中位时间为77天(范围为4至1325天)，而将剂量减至480mg后，治疗的中位时间为236天(范围为21至924天)。
本次试验主要观察指标为客观反应率（ORR）。
试验结果表明，患者的ORR为54.5%，CR为4.5%，PR为50%。
不良反应
维罗非尼最常见的不良反应有：关节痛（82%）、斑状丘疹（59%）、脱发（55%）、疲劳（55%）、皮肤乳头状瘤（55%）、心电图QT间期延长（55%）、皮肤角化病（50%）、腹泻（50%）、皮肤干燥（45%）、光敏反应（41%）、掌跖红斑感觉异常综合征（41%）、脂溢性角化病（41%）、皮肤瘙痒（36%）、伴发周围神经病变（36%）、皮肤鳞状细胞癌（36%）、咳嗽（36%）、高血压（36%）、光化性角化病（32%）、毛发角化病（32%）、恶心（32%）、丘疹性皮疹（23%）、呕吐（23%）、黑素细胞痣（23%）、晒伤（23%）。
维罗非尼最常见的3~4级不良反应有：皮肤鳞状细胞癌（36%）、高血压（23%）、斑状丘疹（18%）、关节痛（14%）、皮肤角化病（5%）、光化性角化病（5%）、疲劳（5%）、心电图QT间期延长（5%）.
ECD患者使用维罗非尼治疗出现<20%的不良反应包括：
良性、恶性和未明确的肿瘤(包括囊肿和息肉)：角化棘皮瘤
肌肉骨骼和结缔组织疾病：杜普伊特伦挛缩
维罗非尼组最常见的3~4级实验室异常数据有：ALT升高（9.1%）、碱性磷酸酶增加（4.5%）。
5
警告及注意事项
新的原发性恶性肿瘤
BRAF野生型黑色素瘤的肿瘤促进作用
超敏反应
皮肤反应
QT间期延长
肝脏毒性
光敏性
眼科反应
胚胎毒性
辐射致敏和辐射召回
肾衰竭
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