出圈！看降糖药恩格列净在改善肾脏病变方面如何“大展拳脚”

近期，最新发布的《2020KDIGO临床实践指南：慢性肾脏病患者的糖尿病管理》（简称KDIGO）中，对于2型糖尿病（T2DM）合并慢性肾脏病（CKD）、且估计肾小球滤过率（eGFR）≥30ml/min/1.73m2的患者，不论糖化血红蛋白（HbA1c）是否达标， 钠葡萄糖协同转运蛋白-2（SGLT-2）抑制剂均作为一线治疗选择（1A）[1]。
指南对SGLT-2抑制剂肾脏保护作用的再次肯定，与此类药物独特的作用机制和坚实的循证证据密不可分。其在近端肾小管阻断钠和葡萄糖的重吸收后，使得到达远端小管的钠离子浓度升高，从而激活致密斑，通过管球反馈机制使得入球小动脉收缩，肾小球灌注减少，压力降低，从肾脏血流动力学机制上起到肾脏保护作用[2]。那么在循证证据方面，SGLT-2抑制剂是如何一步步得到大家认可，成为“网红”降糖药的呢？

“出圈”——恩格列净开启糖尿病患者肾脏保护变革

2015年EMPA-REG OUTCOME研究横空出世，研究结果显示与安慰剂对比，SGLT-2抑制剂恩格列净治疗组具有更低的心血管死亡率，可显著降低具有心血管高危因素的 T2DM患者的主要心血管事件复合终点（心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中）[3]。这不仅使恩格列净从众多的降糖药物中脱颖而出，也推动了整个内分泌学界对糖尿病治疗策略的重新思考。更让人振奋的是，随后的EMPA-REG OUTCOME相关研究发现恩格列净治疗可带来改善软终点（蛋白尿的下降）和肾脏硬终点的双重获益。

恩格列净降低蛋白尿的作用

众所周知，尿白蛋白增加是糖尿病肾病早期的临床表现之一，EMPA⁃REG OUTCOME研究在6124例糖尿病患者中观察到，恩格列净降低了糖尿病患者进展至大量蛋白尿，尿白蛋白/肌酐比值（UACR)＞300mg/g的风险（恩格列净组11.2%，安慰剂组 16.2%，降低 38%，P＜0.001）[4]。研究者对EMPA-REG OUTCOME研究进行进一步分析，根据随机化前基线UACR数据，将受试者分为三组（正常白蛋白尿：UACR<30mg/g，微量白蛋白尿30≤UACR≤300mg/g，大量白蛋白尿：UACR＞300mg/g），使用混合模型重复测量方差分析法分析恩格列净治疗对白蛋白尿的短期和长期影响。结果发现，对基线无蛋白尿、伴微量蛋白尿和伴大量蛋白尿的患者，恩格列净均可显著降低其UACR，且蛋白尿越严重者疗效越佳。治疗12周，恩格列净组基线伴有正常白蛋白尿组、微量白蛋白尿和大量白蛋白尿患者的经安慰剂校正的UACR几何平均数比分别较基线降低-7%、-25%和-32%；且随访期间，接受恩格列净治疗的各组患者UACR均低于安慰剂组[5]（图1）。
图1 恩格列净和安慰剂组UACR的变化
此外，更值得注意的是，接受恩格列净治疗的患者更有可能从微/大量白蛋白尿转为正常白蛋白尿。而从正常白蛋白尿转为微量白蛋白尿或大量白蛋白尿持续恶化的可能性较小[HR 0.84（0.74，0.95），P=0.0077][5]（图2）。
图2 基线伴有微量白蛋白尿患者新出现持续性正常白蛋白尿（左）基线伴有大量白蛋白尿患者新出现持续性正常白蛋白尿或微量白蛋白尿（右）

恩格列净可减少肾脏硬终点事件的发生

恩格列净对糖尿病肾病的保护作用不仅体现在改善蛋白尿，还表现为减少长期随访患者中肾脏硬终点事件（如进展为ESRD、因肾脏疾病死亡）的发生。EMPA⁃REG OUTCOME研究纳入了7020例eGFR≥30 ml/min/1.73m2的心血管高危的T2DM患者，观察恩格列净对复合肾脏终点——肾病新发或肾病恶化（包括进展到大量蛋白尿、肌酐水平倍增、启用肾脏替代治疗和因肾脏疾病死亡）的影响。经过3年的随访，恩格列净可显著降低39%的T2DM患者新发肾病或肾病恶化风险[HR 0.61（0.53，0.70），P＜0.001][4]（图3）。
图3 恩格列净和安慰剂组新发肾病或肾病恶化风险

“吸粉”——指南力荐，以恩格列净为代表的SGLT-2抑制剂是T2DM合并CKD患者的优选

基于丰富的循证证据，SGLT-2抑制剂在多个最新指南中大放异彩。2020版ADA指南强调只要是合并CKD（包括eGFR 30~60ml/min/1.73m2或UACR>30mg/g的患者，尤其是UACR>30mg/g者），不需考虑患者HbA1c情况，可直接联合SGLT-2抑制剂（如恩格列净）[6]。最新的2020年KDIGO《慢性肾脏病患者中糖尿病的管理》指南中，SGLT-2抑制剂治疗地位进一步提升。以恩格列净为代表的SGLT-2抑制剂与二甲双胍并列为T2DM合并CKD患者的一线用药选择，具体推荐为：对于T2DM合并CKD患者且 eGFR≥30ml/min/1.73m2的患者，给予SGLT-2抑制剂治疗（1A）。值得注意的是SGLT-2抑制剂是此次KDIGO指南中唯一具有 I 类推荐，A级证据的干预方式[1]。
总结

据报道，大约35%的糖尿病患者会发生肾脏病变，且这部分患者的死亡率升高。因此，降低肾脏病变的发生及延缓肾脏病变的进展是糖尿病管理的重要内容之一。SGLT-2抑制剂恩格列净作为“网红”降糖药，自上市以来高光时刻不断，EMPA-REG OUTCOME研究发现恩格列净治疗可带来改善软终点(蛋白尿的下降)和肾脏硬终点的双重获益，给学术界、糖尿病患者以及合并心血管疾病患者在肾脏疾病的防治增添信心。基于多项心肾结局研究，以恩格列净为代表的SGLT-2抑制剂被2020KDIGO指南推荐为糖尿病合并CKD的一线用药。
*欧唐静在中国批准适用于治疗2型糖尿病，配合饮食运动控制，可以单药、联合二甲双胍或联合二甲双胍和磺脲类药物治疗改善2型糖尿病患者的血糖控制。
参考文献：
  1. Improving Global Outcomes(KDIGO)Diabetes Work Group. KDIGO 2020 Clinical Practice Guideline for Diabetes Management in Chronic Kidney Disease. Kidney Int, 2020, 98(4S)：S1-S115.
  2. 曾怡,等.中华糖尿病杂志,2017,9(8):534-536.
  3. Zinman B, et al. N Engl J Med 2015,373:2117-2128.
  4. Wanner C, et al. N Engl J Med. 2016 Jul 28;375(4)_323-34.
  5. Cherney DZI, et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2017,5(8):610-621.
  6. ADA. Diabetes Care 2020,43(Suppl. 1):S98–S110.
审批编码：PC-CN-101948
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