肺癌丨EGFR突变，奥希替尼联合抗血管治疗无优势 / 开普饭

A+T(抗血管+靶向)模式是去化疗治疗策略中非常重要的手段，既往有基础研究表明同时阻断EGFR/VEGF通路，具有协同抗肿瘤活性，并延缓TKI耐药的发生。

EGFR通路和VEGF通路的cross-talk[1]

贝伐联合靶向药的临床前数据[2]

在JO25567、NEJ026、CTONG1509、RELAY研究中，A+T治疗模式均显著延长了患者的无进展生存时间（PFS），虽然OS未获益，但意义也非凡。FLARUA研究结果显示，奥希替尼相比一代EGFR-TKI（吉非替尼/厄洛替尼）可以获得更好的PFS和OS收益（mPFS 18.9个月 vs 10.2个月，HR=0.46；mOS 38.6个月 vs 31.8个月，HR=0.799）。那么，奥希替尼联合抗血管治疗是否可以进一步延长EGFR阳性NSCLC患者的PFS和OS呢？

EGFR靶向治疗PFS获益对比

EGFR篇概要

A+T（1代靶向药）

贝伐单抗+EGFR-TKI

1. NEJ026研究：一线，联合组 vs 单药组，PFS为16.9 vs 13.3个月，OS无差异

2. CTONG1509研究(中国)：一线，联合组 vs 单药组，PFS为18 vs 11.3个月，21L858R、脑转移亚组获益显著

雷莫芦单抗+EGFR-TKI

3. RELAY研究：一线，联合组 vs 单药组，PFS为19.4 vs 12.4个月，L858R亚组为19.4 vs 11.2个月

A+T（3代靶向药）

奥希替尼单药

4. FLARUA研究：奥希替尼 vs 1代靶向药，PFS为18.9 vs 10.2个月，OS为38.6 vs 31.8个月

贝伐单抗+奥希替尼

5. WJOG-8715L研究：II期，二线，联合组 vs 单药组，PFS为9.4 vs 13.5个月

6. 一项研究：1/2期，一线，联合组PFS为19.0个月，既往单药数据为18.9个月

7. BOOSTER研究：II期，二线，联合组 vs 单药组，PFS、OS均无差异

雷莫芦单抗+奥希替尼

8. 一项研究：I期，二线，联合组PFS为11个月，既往单药数据为10.1个月

A+T（1代靶向药）

JO25567、NEJ026

JO25567研究是首个探索血管靶向与一代EGFR-TKI联合治疗的疗效及安全性II期研究【既往ECOG1594研究证实，单纯化疗已进入瓶颈期（紫杉醇+卡铂/顺铂、吉西他滨+顺铂、多西他赛+顺铂），中位OS在7.4-8.1个月】，尽管这一治疗策略给患者带来巨大的PFS获益，但ASCO2018年会公布的最终OS数据显示，联合组和单药组的中位OS分别为47个月和47.4个月，差异不仅没有统计学意义，甚至在数值上都相差无几。随后进行的更大规模III期NEJ026“完美”重现了II期JO25567研究数据，再次提示一代EGFR-TKI的基础上联合贝伐单抗所带来的巨大PFS获益不能转化为OS的获益。

NEJ026研究，一线使用贝伐珠单抗+厄洛替尼（A+T，112例，用药剂量：厄洛替尼150mg qd+贝伐单抗15mg/kg每3周一次）或单药厄洛替尼（114例）治疗晚期EGFR突变非鳞NSCLC患者。ASCO2018公布了PFS，分别是16.9 VS 13.3个月（HR=0.605），ASCO2020公布了OS。结果显示，两组的中位OS分别是50.7 VS 46.2个月（HR：1.00；95%CI，0.68至1.48），虽然A+T组的中位总生存期有所延长，但没有显著差异。另外，进展后两组分别有25.9%（联合组）及23.2%（单药组）在二线接受奥希替尼治疗，中位PFS2分别为28.6 VS 24.3个月，差异同样无统计学意义。

ARTEMIS(CTONG1509)

CTONG1509研究是吴一龙教授牵头，由国内多个研究者共同发起的一项比较一线贝伐单抗联合厄洛替尼vs厄洛替尼单药在中国晚期EGFR突变NSCLC中疗效和安全性的全国多中心、随机对照的III期临床研究（总共纳入311名）。主要研究终点是独立评审的PFS。

总体研究设计与既往A+T研究相似，本研究结果A+T组中独立评审的mPFS达18个月，单药组mPFS为11.3个月（HR0.55，p＜0.001）。预设的各个亚组均显示了一致的获益趋势，无论是男性or女性、亚裔or非亚裔、基线有脑转移or无脑转移、19del or 21L858R。

其中19del患者联合治疗组相对单药组疾病进展风险的HR为0.62；L858R患者联合治疗组相对单药组疾病进展风险的HR为0.51，结果上看L858R患者接受A+T治疗的获益似乎更加显著，PFS高达19.5个月，比TKI单药的9.7个月延长了近10个月，这也是目前抗血管联合EGFR-TKI治疗前瞻性临床研究中达到的最好的结果。另外A+T的治疗模式在脑转移的患者中也有很好的疗效，HR值的结果很不错。其中的机制虽然还不清楚，可能与贝伐珠单抗对治疗晚期NSCLC伴脑转移患者有很好的疗效有关。

安全性方面，联合治疗组与既往A+T研究不良反应相似。另外，在本研究中A+T组较T组耐药后产生T790M突变发生率降低，而其他突变和扩增形式也较少，提示耐药形式相对单纯。

RELAY

2019ASCO年会，雷莫芦单抗联合厄洛替尼一线治疗EGFR敏感突变NSCLC的RELAY研究以口头汇报的形式进行了展示。2019-10-4文章全文发表于《Lancet Oncol》上。该项研究旨在探索雷莫芦单抗联合厄洛替尼一线治疗EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者的疗效及安全性。研究共分为三部分：A部分为1b期单臂试验，探索安全剂量；B部分为随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验；C部分为针对亚裔人群的单臂、探索性试验。本次主要报告B部分的结果。

研究结果：2016-1-28至2018-2-1期间，共纳入449例患者入组，数据截止时经过20.7m中位随访，雷莫芦单抗组PFS达19.4个月，而安慰剂组PFS为12.4个月（HR=0.59，p＜0.001），预设的各个亚组均显示了一致的获益趋势，无论是男性or女性、亚裔or非亚裔、19del or 21L858R。其中19del患者雷莫芦单抗组和安慰剂组PFS为19.6m和12.5m（HR=0.65），L858R患者PFS分别为19.4m和11.2m（HR=0.62）。

上：19del，下：L858R

安全性方面：两组3级及以上治疗相关不良反应发生率分别为72%和54%，两组分别有10%和2%的患者因治疗相关的不良反应导致剂量调整，其中联合治疗组导致剂量调整最常见不良反应是蛋白尿8%。耐药后，两组T790M突变发生率发生率分别为43%和47%，无显著统计学差异。

A+T（3代靶向药）

WJOG-8715L研究[3]：这是一项II期随机对照研究，观察奥希替尼与贝伐单抗联合后线治疗T790M阳性患者的疗效（二线治疗）。共纳入81例患者，联合治疗组和奥希替尼单药组分别入组40例和41例患者。但多个参数均是在联合治疗组更差。中位PFS在联合治疗组和单药奥希替尼组分别为9.4个月和13.5个月 (HR1.44, 95%CI, 1.00-2.08, P=0.20)，也就是说，在奥西替尼治疗的基础上联合贝伐单抗治疗，竟然将疾病的进展风险提高了将近1.5倍。两组的OS数据相似，分别为未达到和22.1个月(P=0.96)，仅ORR在联合治疗组更优，两组分别为68%和54%。

PFS

一项研究[4]：一项1/2期临床研究，这项研究探索的是一线奥希替尼联合贝伐单抗的疗效及安全性（一线治疗）。研究共纳入49例患者，中位PFS仅仅为19.0个月，虽然没有设置对照组，但是，基于FLAURA研究我们知道，一线治疗携带19del或21L858R突变的患者，即使奥希替尼单药的PFS也达到了18.9个月，而联合贝伐单抗在数据上似乎并没有实质性提高。另外，研究提示在第6周仍检测到EGFR突变ctDNA与较短的中位PFS、OS相关。

ctDNA与OS、PFS

BOOSTER研究[5]：是一项开放标签、II期、随机对照临床研究。纳入患者分别接受奥希替尼（80mg qd）联合贝伐珠单抗（15mg/kg q3w）或奥希替尼单药治疗。主要研究终点为研究者评估的PFS。由2017年5月至2019年2月，纳入155例患者随机分组接受奥希替尼＋贝伐珠单抗（n=78）或奥希替尼单药治疗（n=77）。中位随访时间为34个月。

研究结果：PFS（奥希替尼＋贝伐珠单抗 vs 奥希替尼）：15.4个月 vs 12.3个月，HR=0.96，95% CI 0.68-1.37，P=0.83；mOS：24.0个月 vs 24.3个月，HR=1.03，95% CI 0.67-1.56，P=0.91；ORR：55% vs 55%。亚组分析：吸烟史与治疗的PFS和OS显著相关（校正P=0.0052和0.029）；≥3级治疗相关AEs：47% vs 18%。结果显示奥希替尼联合贝伐珠单抗二线治疗EGFR（敏感突变合并T790M突变）晚期NSCLC患者不能延长OS和PFS。

一项研究(奥希替尼+雷莫芦单抗)[6]：联合奥希替尼治疗携带T790M突变的晚期NSCLC患者的I临床研究。共计25例患者入组，在剂量反爬坡阶段，纳入的3例患者未观察到剂量限制性毒性，因此，在对队列扩展阶段，额外纳入22例患者，共计25例患者至少接受治疗。基于I期剂量探索，患者后续的给药剂量确定为雷莫芦单抗10mg/kg，每两周给药一次，联合奥希替尼80mg，口服，每日一次。全组患者确认的ORR为76%，另有16%的患者评估为SD，中位反应持续时间为13.4个月。基线有脑转移和无脑转移的患者，ORR分别为87%和60%，全组患者的中位PFS为11个月，6个月、12个月、24个月的PFS率分别为67%、50%和20%。基线有脑转移和无脑转移的患者，中位PFS分别为14.7个月和10.9个月。

小结

1. A+T（1代靶向药）：III期NEJ026研究提示一代EGFR-TKI+贝伐单抗[一线治疗而非二线]所带来的巨大PFS获益不能转化为最终的OS获益。另外，2020ASCO年会，一项纳入5项研究共计1230例患者的荟萃分析同样发现，联合抗血管生成治疗可以给患者带来PFS的获益（HR=0.59，95%CI: 0.51-0.69, P＜0.01），但这一巨大获益未能转化为OS的获益（HR=0.90，95%CI：0.68-1.19, P= 0.45）(摘要号：9569)。PS：患者疾病无进展生存时间(PFS)延长，生存质量提高，意义也非凡。

2. A+T（3代靶向药）：EGFR阳性患者使用奥希替尼单药取得了不错的PFS以及OS，但根据现有循证医学证据，奥希替尼联合抗血管治疗并不能带来进一步的获益。

3. 改变抗血管药物是否可以获益？安罗替尼是小分子血管靶向药物，单药有效是其与贝伐珠单抗和雷莫芦单抗的最大区别。目前，上海市胸科医院正牵头进行安罗替尼和厄洛替尼联合治疗的研究，最终数据尚未公布，也期望这一研究可以打破目前联合血管靶向未改变OS的情况，为患者带来获益。

参考资料

[1]Larsen AK, Ouaret D, El Ouadrani K, et al. Targeting EGFR and VEGF(R) pathway cross-talk in tumor survival and angiogenesis. Pharmacol Ther. 2011 Jul;131(1):80-90. doi: 10.1016/j.pharmthera.2011.03.012.

[2]Naumov GN, Nilsson MB, Cascone T, et al. Combined vascular endothelial growth factor receptor and epidermal growth factor receptor (EGFR) blockade inhibits tumor growth in xenograft models of EGFR inhibitor resistance. Clin Cancer Res. 2009 May 15;15(10):3484-94. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-08-2904.

[3]Akamatsu H, Toi Y, Hayashi H, et al. Efficacy of Osimertinib Plus Bevacizumab vs Osimertinib in Patients With EGFR T790M-Mutated Non-Small Cell Lung Cancer Previously Treated With Epidermal Growth Factor Receptor-Tyrosine Kinase Inhibitor: West Japan Oncology Group 8715L Phase 2 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2021 Jan 7:e206758. doi: 10.1001/jamaoncol.2020.6758.

[4]Yu HA, Schoenfeld AJ, Makhnin A, et al. Effect of Osimertinib and Bevacizumab on Progression-Free Survival for Patients With Metastatic EGFR-Mutant Lung Cancers: A Phase 1/2 Single-Group Open-Label Trial. JAMA Oncol. 2020 Jul 1;6(7):1048-1054. doi: 10.1001/jamaoncol.2020.1260.

[5]R. Soo, J-Y. Han, G. Dimopoulou, et al. VP3-2021: A randomized phase II study of second-line osimertinib (Osi) and bevacizumab (Bev) versus Osi in advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC) with epidermal growth factor receptor (EGFR) and T790M mutations (mt): Results from the ETOP BOOSTER trial,Annals of Oncology,2021,https://doi.org/10.1016/j.annonc.2021.04.010.

[6]Yu HA, Paz-Ares LG, Yang JC, et al. Phase I Study of the Efficacy and Safety of Ramucirumab in Combination with Osimertinib in Advanced T790M-positive EGFR-mutant Non-small Cell Lung Cancer. Clin Cancer Res. 2021 Feb 15;27(4):992-1002. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-20-1690.

肺癌丨EGFR突变，奥希替尼联合抗血管治疗无优势

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