光子vs质子：两者治疗葡萄膜黑色素瘤局部肿瘤控制和辐射副作用的比较 / 开普饭

葡萄膜黑色素瘤(uveal melanoma, UM)是起源于葡萄膜黑色素细胞的眼内恶性肿瘤，也是成年人中最多见的一种恶性眼内肿瘤，国外其发病率占眼内肿瘤的首位。该病多发于40～50岁中年人，儿童或70岁以上老年人较少见，男性与女性发病率大致相同。一般为单眼发病，肿瘤呈单灶性，无遗传性。85%的肿瘤发生于脉络膜，10%发生于睫状体，5%发生于虹膜，睫状体部位的黑色素瘤亦可由于虹膜或脉络膜黑色素瘤蔓延所致。放射治疗是治疗葡萄膜黑色素瘤一种重要治疗手段，包括巩膜外敷贴放射治疗、立体定向放射治疗、质子束放射治疗等。

分次立体定向光子放疗(fractionated stereotactic photon beam radiotherapy, fSRT)和质子束放疗(proton beam radiotherapy, PBR)都是治疗UM的放射治疗方式。这些治疗方法在保护眼球的同时提供了良好的肿瘤控制。fSRT通常适用于厚度约为12毫米、直径小于16毫米的中小型黑色素瘤。fSRT与PBR相比的一个优点是，不需要手术植入标记物来定位肿瘤，而且更容易获得治疗机会。但随着越来越多质子中心的建成，PBR的比例也越来越高。PBR可将剂量均匀地递送到肿瘤靶区，并在靶区远端迅速下降至零，减少了对危及器官的照射，并且有良好的五年和十年的局部控制率。

日前，来自荷兰鹿特丹Erasmus大学医学中心的研究人员对306例葡萄膜黑色素瘤患者进行了一项回顾性研究，针对两组分别接受分次立体定向光子放疗和质子束放疗的患者局部控制率和眼部发病率等方面进行了分析和比较。原文发表于绿皮杂志Radiotherapy and Oncology。点击“阅读原文”或联系质子中国小编(微信号：ProntonCN)获取全文。

材料和方法

该项回顾性研究纳入1999年12月至2014年1月期间荷兰鹿特丹眼黑色素瘤研究组(ROMS)收治的163例接受fSRT治疗的UM患者和1993年1月至2014年1月期间英国皇家利物浦大学医院收治的912例接受PBR治疗的UM患者。为了评估两种治疗方式UM患者的生存差异并研究其相应的并发症，研究人员对每组的153例患者进行了配对。

研究人员调用了患者信息数据库，该数据库中收集了接受PBR和fSRT治疗的患者的所有临床资料和随访资料。UM根据TNM分期第八版进行分期，记录了以下不良结果：局部复发、新生血管性青光眼、玻璃体出血、视神经病变、黄斑病变和眼球摘除。新生血管性青光眼根据新生血管的程度，表现为开角或闭角。视神经病变定义为视神经侧枝损伤和色觉减弱导致的视力丧失，伴有或不伴有瞳孔传入缺陷。黄斑病变的诊断依据是存在出血、硬渗出物和(非)囊样水肿，可通过眼底镜、光学相干断层扫描或荧光素血管造影确诊。研究人员排除了白内障摘除后出现的囊样黄斑水肿。fSRT和PBR治疗剂量处方分别为：fSRT单次照射剂量为10 Gy，分割次数为5次，总剂量为50 Gy；PBR总照射剂量为53 Gy，分割次数为4次。

统计分析

研究人员表示匹配基于以下变量：年龄、性别、TNM分期、肿瘤相对于中央窝和视神经盘的距离。对于年龄，采用5年窗口期。其中，163例接受fSRT治疗的患者中10例无法匹配被排除。最终研究纳入153例接受fSRT治疗和153例接受PBR治疗的患者。采用独立t检验和卡方统计分析fSRT和PBR治疗患者之间并发症的差异。

在未匹配完整数据集中应用Cox比例风险模型，以相应的95%置信区间(confidence intervals, CI)计算风险比(hazard ratios, HR)，分析肿瘤特征引起并发症的风险。在匹配的数据集(N=306)中，应用非条件Cox比例风险模型和条件Cox比例风险模型分析治疗引起的并发症风险。以随访时间为时间变量。对匹配数据集进行累积发病率分析，并使用log-rank检验来评估曲线之间的统计显著性。所有统计分析使用SPSS 22.0版和R统计软件包3.6.1版。

结果

fSRT和PBR组的中位随访时间分别为58.5个月(四分位距[interquartile range, IQR]: 26.1～95.2个月)和40.0个月(IQR: 19.1～70.0个月)。fSRT和PBR的5年局部肿瘤控制率均为96.1%。研究结束时，fSRT(15年随访)和PBR(15年和20年随访)的局部肿瘤控制率分别为94.1%和95.4%(P=0.798; 见表1)。肿瘤的实际复发率如表2所示。fSRT治疗与肿瘤复发(N=9)中位间隔为19.8个月 (IQR: 14.0～72.7个月)。PBR治疗与肿瘤复发(N=7)中位间隔为29.4个月(IQR: 15.3～36.7个月)。3例接受fSRT治疗的患者其肿瘤复发发生在5年以后(即5.3、6.8和7.0年)，其TNM分期分别为T3、T2和T1期。1例T1期患者经PBR治疗5年后复发(即9.2年后)。此外，局部肿瘤复发与治疗类型的相关性不显著(见表3)。8例(5.3%)fSRT治疗患者行肿瘤复发二次摘除，3例(2.0%)PBR治疗患者行肿瘤复发二次摘除。1例fSRT治疗的肿瘤复发患者接受了额外的fSRT治疗。4例PBR治疗的肿瘤复发患者接受了其他治疗，如经瞳孔热疗、碘放射治疗、钌放射治疗或辅助PBR治疗。fSRT治疗组5年摘除率(12.4%)高于PBR治疗组(5.9%)。多因素分析显示，fSRT治疗患者玻璃体出血发生率显著高于PBR治疗患者(HR: 0.19; 95%CI: 0.07-0.56, P<0.0001)。

表1. 研究人群的一般特征和fSRT&PBR治疗后的并发症。

fSRT治疗患者(17.6%)的新生血管性青光眼发生率高于PBR治疗患者(8.5%)(P=0.027)。其中，fSRT治疗患者发生新生血管性青光眼的中位时间为20.6个月(IQR: 13.3～33.3个月)，而PBR治疗患为26.5个月(IQR: 13.2～32.2个月)。在发生新生血管性青光眼后，分别有4例和13例患者在PBR和fSRT治疗后需摘除眼球。

表2. fSRT和PBR治疗后随访1年、3年、5年和10年的并发症发生率(%)。

fSRT治疗发生玻璃体出血的患者数(18.3%)高于PBR治疗患者(3.3%)(P<0.001)。玻璃体出血的现象与总的研究人群的肿瘤特征无关。研究人员发现，fSRT治疗患者玻璃体出血的风险显著高于PBR治疗患者 (HR: 0.19, 95%CI: 0.07～0.56) 。fSRT治疗患者发生玻璃体出血的中位时间为24.8个月(IQR: 9.6～33.4个月)，PBR治疗患者为11.6个月(IQR: 4.7～35.0个月)。另外，35例接受fSRT治疗的患者中有11例在开始时出现玻璃体出血，其中4例消失，仍有7例患者存在玻璃体出血。在排除该7例患者后，研究人员发现治疗后28例患者出现玻璃体出血(HR: 0.25, 95%CI: 0.08～0.75, P<0.013)。

fSRT和PBR治疗组分别有7.2%和9.2%的患者发生视神经病变(P=0.677)。距视神经盘3毫米范围内的肿瘤与视神经病变显著相关(HR: 0.24, 95%CI: 0.09～0.62)。fSRT和PBR治疗的患者视神经病变发生率无显著差异。fSRT治疗患者发生视神经病变的中位时间为17.6个月(IQR: 12.3～26.4个月)，而PBR治疗患者为18.8个月(IQR: 1.7～28.3个月)。

表3. 治疗引起并发症的风险(fSRT&PBR; fSRT为参考)，以相应的95%CI的HR表示。

fSRT和PBR治疗后患者出现黄斑病变的比例分别为11.1%和12.4%，T2和T3期肿瘤患者出现黄斑病变的概率大约是T1期肿瘤患者的两倍。黄斑病变的发生率无显著性差异。fSRT和PBR治疗患者出现黄斑病变的平均时间分别为24.3个月(IQR: 10.7～49.0个月)和19.4个月(IQR: 14.2～61.0个月)。

讨论

本研究重点比较了眼黑色素瘤患者经fSRT和PBR治疗后二者在局部肿瘤控制和眼部并发症等方面的差异。本项研究的一个缺点是fSRT和PBR治疗是在不同的医疗中心进行的，可能没有以相同的方式测量基线特征和结果。如果两个中心均随机分配患者，是最理想的状况。然而，两个医疗中心都无法获得两种形式的放疗模式。与其他回顾性研究一样，该研究也可能存在由于数据缺失和随访患者丢失而导致的偏倚。为了比较两种治疗方法并发症的差异，研究人员对配对的数据进行了分析，包括性别、年龄和肿瘤特征。

值得注意的是大多数质子治疗中心报道的新生血管性青光眼患者比例更高，从12.7%到47%不等，fSRT中心的发生率为24.5%～42%。距视神经3毫米以内的肿瘤会导致视神经受到高剂量的辐射，从而导致视力下降。fSRT治疗的患者中有61.5%出现视神经病变，PBR治疗中也同样出现较高的比例(14%～68%)。而在另一项研究中，只有8.3%的患者发展为视神经病变，这可能是由于对视神经病变没有一个标准化的定义，导致不同的研究使用不同的定义所致。另外，fSRT治疗的患者5年眼球摘除率(12.4%)高于PBR治疗的患者(5.9%)。然而，在摘除眼球的风险方面，两种治疗方法无显著差异。在其他进行fSRT治疗的中心，眼球摘除率为13.2%～17%。而对于PBR治疗的患者，5年后眼球摘除率为7.7%。

结论

尽管fSRT治疗患者出现玻璃体出血的概率更高，但两种治疗方案结果具有可比性，并且该并发症可通过手术很好处理。研究人员表示在其它研究中也观察到，不管放射类型如何，乳头旁位置发生视神经病变的风险较高。此外，在该研究人群中，黄斑病变和眼球摘除的风险随着肿瘤大小的增加而增加，而距离中央凹超过3毫米的肿瘤更容易发展为新生血管性青光眼。总的来说，由于眼黑色素瘤患者无论采取何种治疗方法，其局部控制率均较高，但必须重视限制眼部疾病的发病率，以保证患者的生活质量。此外，了解并发症的发生情况还可帮助护理人员应用个性化治疗。(质子中国编辑报道)

参考文献：van Beek J G M, Ramdas W D, Angi M, et al. Local tumour control and radiation side effects for fractionated stereotactic photon beam radiotherapy compared to proton beam radiotherapy in uveal melanoma[J]. Radiotherapy and Oncology, 2021, 157: 219-224.

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