年销10亿美元！10款重磅药物2020年即将上市

数据分析公司GlobalData近日发布最新预测，10种2020年上市的药物在未来六年将成为年销售额10亿美元以上的“重磅药物”，并预估这10种药物到2025年的销售额。其中，多数药物为创新药，是具有特定活性成分或靶点的同类候选药物中第一个上市的药物，同时也包括生物仿制药。值得关注的是，大多数药物用于肿瘤治疗和中枢神经系统疾病。以下是10种药物的分析：

  • 药品：ABP 798

  • 公司：安进/艾尔建

  • 预计销售额：40亿美元

ABP 798（利妥昔单抗）是安进和艾尔建针对罗氏Rituxan（美罗华，rituximab）开发的生物仿制药候选产品，其氨基酸序列与靶向CD20的单抗Rituxan相同。罗氏Rituxan已获批用于治疗非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、类风湿性关节炎（RA）、肉芽肿合并多血管炎、显微多血管炎和寻常型天疱疮，2019年总收入约合69.43亿美元（同比下降4%）。

2019年12月，艾尔建和安进向美国FDA提交了ABP 798生物制剂许可证申请（BLA）。基于药代动力学以及药理学、毒理学数据显示，ABP798和Rituxan之间没有临床意义的差异。如果获批，该药物将成为美国上市的第二款Rituxan生物仿制药。

“生物仿制药出现后带来的竞争性定价，也将有助于仿制药更广泛的使用，并从重磅药物Rituxan手中抢夺很大一部分患者的份额。”GlobalData心血管和代谢性疾病高级总监Valentina Gburcik说。

已上市同类竞品：梯瓦/Celltrion的Truxima（利妥昔单抗）

  • 药品：Ozanimod

  • 公司：百时美施贵宝

  • 预计销售额：20亿美元

这是BMS收购新基的一大收获。Ozanimod是一种口服鞘氨醇1磷酸酯（S1P）受体调节剂，可选择性高亲和力结合S1P亚型1（S1P1）和5（S1P5），使得淋巴细胞滞留在淋巴组织中，减少向中枢神经系统的迁移，缓解免疫系统对神经髓鞘的攻击。

2018年2月，美国FDA曾以“非临床和临床药理部分不足以进行完整审评”为由，拒绝了ozanimod治疗复发性多发性硬化症（RMS）的新药申请（NDA）。2019年3月，新基重提申请；6月获受理，PDUFA日期为今年3月25日。欧洲药品管理局也已受理其治疗复发缓解型MS的上市许可申请。

上市申请基于两项多中心、随机、双盲对照3期临床试验SUNBEAM和RADIANCE Part B的疗效和安全性数据。研究发现，与干扰素β-1a（Avonex）相比，ozanimod在12和24个月的治疗期间均显著降低RMS患者的年复发率。

已上市同类竞品：诺华Mayzent（siponimod）

  • 药品：Risdiplam

  • 公司：罗氏

  • 预计销售额：15亿美元

Risdiplam是罗氏旗下基因泰克开发的一款针对SMN2基因的mRNA剪接修饰剂，能持久增加和维持中枢神经系统和身体周围组织中运动神经元存活所必需的蛋白质SMN的水平。脊髓性肌萎缩症（SMA）由编码SMN的基因遗传缺陷引起，会造成患者运动神经元死亡，导致进行性瘫痪。

2019年11月，FDA受理risdiplam上市申请，并授予优先审评，PDUFA日期为今年5月24日。此次上市申请基于两项关键性临床研究：FIREFISH试验显示，17名1-7个月的患儿在接受治疗12个月后，41.2%能够独立坐起超过5秒钟，52.9%能够保持头部正直，5.9%达到能够站立的运动能力里程碑。SUNFISH试验显示，经过12个月治疗，2-25岁患者SMN蛋白表达水平平均提高了1倍以上，58%患者的运动能力大幅提高。

如果获批，risdiplam将成为首个SMA口服治疗药物。罗氏表示“将试图降低市场上其他两种SMA药物的价格”，以吸引患者。目前已上市的两款SMA药物Spinraza和Zolgensma都是“高价药”，Spinraza第一年治疗费用为75万美元，第二年37.5万美元；基因疗法Zolgensma只需要一次治疗，费用为210万美元。

已上市同一适应症竞品：渤健（Biogen）Spinraza、诺华Zolgensma。

  • 药品：Valrox

  • 公司：BioMarin

  • 预计销售额：12.5亿美元

Valoctocogene roxaparvovec（valrox，BMN270）是一种基于腺相关病毒（AAV）的基因疗法，通过向A型血友病患者体内递送凝血因子VIII功能基因，恢复VIII的产生，从而消除或减少静脉VIII输注需求，并很可能成为一次性疗法。

今年2月，FDA受理了valrox的BLA并进行优先审查，PDUFA日期为8月21日。如果获批，valrox将成为首个被批准用于任何类型血友病的基因疗法。

上市申请基于一项3期临床研究GENEr8-1的中期分析数据，在20例接受valrox治疗患者中，8例在第23-26周达到凝血因子VIII活性水平≥40 IU/dL的预先规定标准。同时，另一项持续三年的剂量队列1/2期临床研究显示，单次给药valrox后，出血率控制和凝血因子VIII使用减少能够维持到治疗第三年；平均年出血率降低了96%，目标关节出血100%消除；平均年化因子VIII使用率也降低了96%，所有患者继续保持无需因子VIII预防性治疗。

  • 药品：sacituzumab govitecan

  • 公司：Immunomedics

  • 预计销售额：10亿美元

Sacituzumab govitecan是一种新型、首创抗体药物偶联物（ADC）药物，由靶向TROP-2抗原的人源化IgG1抗体与化疗药物伊立替康（一种拓扑异构酶I抑制剂）的代谢活性产物SN-38偶联而成。但其上市之路一波三折。

2018年5月，Immunomedics公司首次向美国FDA提交BLA，申请加速批准sacituzumab govitecan用于既往已接受至少2种疗法治疗的转移性转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）患者；7月被授予优先审查。2019年1月，FDA以制造问题为由拒绝批准上市；12月，Immunomedics再次提交上市申请，PDUFA日期为6月2日。如果获批，该药物将成为首个也是唯一一个治疗mTNBC的ADC药物。

上市申请基于一项2期临床结果，sacituzumab govitecan在110例接受过2线以上治疗的mTNBC患者中客观反应率为34％，临床获益率为46%，中位持续反应时间为7.6个月，中位PFS为5.5个月，中位OS为12.7个月。

  • 药品：Nurtec

  • 公司：Biohaven

  • 预计销售额：10亿美元

今年2月，Biohaven公司Nurtec（rimegepant）口腔崩解片获得FDA批准上市，用于治疗急性偏头痛成人患者。这是FDA批准的第二款口服型靶向钙素基因相关肽（CGRP）的偏头痛药物，同时是全球上市的第6款靶向CGRP的偏头痛药物。

Nurtec是一种CGRP受体拮抗剂，能可逆性阻断CGRP受体，从而抑制引起偏头痛的CGRP神经肽的生物活性。

上市批准基于关键3期临床试验Study 303和长期开放标签安全性研究Study 201结果。研究显示，与安慰剂相比，接受rimegepant治疗2小时后达到无疼痛和无最烦人症状具有统计学显著差异；并在缓解疼痛（中重度疼痛减轻为无痛或轻度疼痛）和在1小时内恢复正常体能方面也显示统计学优势。

已上市同类竞品：诺华/安进Aimovig（erenumab-aooe）注射剂、梯瓦Ajovy（fremanezumab-vfrm）注射剂、礼来Emgality（galcanezumab-gnlm）注射剂、灵北/Alder的eptinezumab注射剂、艾尔建Ubrelvy（ubrogepant）片剂。

  • 药品：Filgotinib

  • 公司：吉利德科学

  • 预计销售额：10亿美元

吉利德filgotinib是一款口服、高度选择性JAK1抑制剂，由Galapagos公司发现，目前两家公司共同开发。此前，艾伯维曾投资开发该药，后因自家JAK1抑制剂upadacitinib在RA试验中结果积极，中途放弃合作，留给吉利德一颗“大瓜”。

2019年12月，吉利德向美国FDA提交了filgotinib用于治疗中重度活动性RA成人患者的NDA，同时提交优先审查。

上市申请基于入组3452例患者的全球性3期临床FINCH研究52周数据，研究显示，filgotinib达到了ACR20（RA症状缓解20%）的主要终点，并在RA患者中显示出持久疗效和长期安全性，包括先前对甲氨蝶呤（MTX）应答不足、对一种或多种生物制剂不耐受以及先前未接受过MTX治疗的患者。在不同亚组的RA患者中，每日一次口服filgotinib可改善临床症状，实现低疾病活动度和治疗缓解，抑制结构损伤。

已上市同类竞品：辉瑞的Xeljanz（baricitinib）、礼来/Incyte的Olumiant（baricitinib）、艾伯维Rinvoq（upadacitinib）。

  • 药品：Nexletol

  • 公司：Esperion

  • 预计销售额：10亿美元

今年2月，Esperion Therapeutics公司每日一次非他汀类降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）药物Nexletol（bempedoic acid）已获得美国FDA批准上市，用于作为饮食和最大耐受剂量他汀类药物的辅助疗法，治疗杂合性家族性高胆固醇血症（HeFH）或患有动脉粥样硬化性心血管疾病需要进一步降低LDL-C的成年人。这是自2002年以来，美国FDA批准的首个口服、每日一次、非他汀类降低LDL-C药物。

Nexletol是一款“first-in-class”ATP柠檬酸裂解酶（ACL）抑制剂，通过降低胆固醇生物合成和上调LDL受体来降低LDL-C。

上市批准基于一项全球性关键3期临床研究，入组超过3000例患者。数据显示，与安慰剂相比，与最大耐受剂量他汀类药物联合用药时，Nexletol可将患者LDL-C水平降低18%；在他汀类药物不耐受的患者中，该药物可将LDL-C水平降低28%。同时，Nexletol还将心血管疾病相关炎症标志物“高敏C反应蛋白”水平降低19%-22%；在伴有糖尿病的患者中，将HbA1c降低0.2%。

  • 药品：Fintepla

  • 公司：Zogenix

  • 预计销售额：10亿美元

罕见病治疗药物研发公司Zogenix的药物Fintepla（ZX008，fenfluramine oral solution，芬氟拉明口服液）用于治疗Dravet综合征相关癫痫，一种罕见的儿童癫痫形式。Fintepla是氟苯丙胺的液体剂型，可以通过调节血清素机制和sigma-1受体活性来减少癫痫发作的频率。

本来Fintepla的NDA审查应于今年3月完成，但FDA最近将其PDUFA日期延长至6月25日，主要由于Zogenix没有提交足够非临床研究证据支持FDA评估药物的长期使用，以及临床数据集版本不正确。

上市申请基于两项关键的3期临床试验的积极结果和一项正在进行中、入组232例Dravet综合征患者、长达21个月的开放标签扩展研究数据。研究发现，接受Fintepla治疗的儿童和青少年患者平均每月惊厥发作减少了54％，最长无癫痫发作间隔为22天，而安慰剂组患者为13天。Fintepla治疗癫痫发作具有高度显性、安全性和持久性的特征。

  • 药品：liso-cel

  • 公司：百时美施贵宝

  • 预计销售额：10亿美元

BMS收购新基的另一大收获是CAR-T细胞疗法lisocabtagene maraleucel（liso-cel），这是一款自体抗CD19嵌合抗原受体（CAR）T细胞免疫疗法，由CD8+和CD4 + CAR-T细胞组成。

2019年12月，BMS向美国FDA提交liso-cel用于治疗先前接受过至少两种疗法的复发或难治性大B细胞淋巴瘤成人患者的BLA。2020年2月，FDA批准了liso-cel的优先审查，PDUFA为8月17日，比标准审查程序提前了4个月。

上市申请基于TRANSCEND NHL 001试验的安全性和有效性结果。在269例复发/难治性大B细胞淋巴瘤（包括弥漫性大B细胞淋巴瘤）患者接受liso-cel治疗后，总体缓解率为73％，完全缓解为53%。中位PFS为6.8个月、中位OS为21.1个月。病情完全缓解患者中，在随访12个月时，65.1%的患者病情没有进展，85.5%的患者存活。

安全性方面，3级及以上不良事件发生率79%，其中任何级别的细胞因子释放综合征发生率为42%，神经系统事件发生率为30%。

已上市同类竞品：诺华Kymriah（tisagenlecleucel）、吉利德Yescarta（axicabtagene ciloleucel）。

参考文献：

1.https://www.biospace.com/article/globaldata-pegs-10-drugs-to-become-blockbusters-over-the-next-six-years/

2.https://www.amgen.com/media/news-releases/2019/12/amgen-and-allergan-submit-biologics-license-application-for-abp-798-biosimilar-candidate-to-rituxan-rituximab-to-us-food-and-drug-administration/

3.https://ir.celgene.com/press-releases-archive/press-release-details/2019/US-FDA-and-EMA-Accept-Applications-for-Ozanimod-for-the-Treatment-of-Relapsing-Forms-of-Multiple-Sclerosis/default.aspx

4.https://www.prnewswire.com/news-releases/biomarins-biologics-license-application-for-valoctocogene-roxaparvovec-accepted-for-priority-review-by-fda-with-review-action-date-of-august-21-2020-301008771.html

5.https://www.immunomedics.com/our-company/news-and-events/immunomedics-resubmits-biologics-license-application-to-the-fda-for-sacituzumab-govitecan/

6.https://www.immunomedics.com/our-company/news-and-events/immunomedics-announces-fda-acceptance-for-filing-of-biologics-license-application-resubmission-for-sacituzumab-govitecan-to-treat-metastatic-triple-negative-breast-cancer/

7.https://www.biohavenpharma.com/investors/news-events/press-releases/02-27-2020

8.https://www.nurtec.com

9.https://www.gilead.com/news-and-press/press-room/press-releases/2019/12/gilead-submits-filgotinib-new-drug-application-to-us-food-and-drug-administration-under-priority-review-for-rheumatoid-arthritis-treatment

10.https://www.esperion.com/investors-media/press-releases/

11.http://www.globenewswire.com/news-release/2019/11/25/1951951/0/en/Zogenix-Announces-FDA-Acceptance-for-Filing-of-New-Drug-Application-and-Priority-Review-for-FINTEPLA-for-the-Treatment-of-Dravet-Syndrome.html

12.http://www.pharmatimes.com/news/fda_refuses_zogenixs_seizure_drug_fintepla_1284075

13.http://www.pharmatimes.com/news/car-t_therapies_shine_at_ash_1319482

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