抗衰老新发现!天然分子AKG,可显著延长小鼠寿命 | Cell子刊

α-酮戊二酸(AKG)是三羧酸循环的重要中间代谢产物之一,参与新陈代谢来为细胞过程提供能量。此外,AKG能抑制肌肉中蛋白质的分解,因而得到健美运动员的青睐,医生有时也会为病人补充AKG来治疗骨质疏松症和肾脏疾病。

早在2015年的一项研究中,研究人员就提出AKG是一种可能的抗衰老疗法,AKG能使秀丽隐杆线虫的寿命延长50%以上。后来也有研究表明,AKG可以延长果蝇的寿命。

在9月1日Cell Metabolism杂志上发表的一项新研究中,美国巴克老龄化研究所的研究人员在哺乳动物身上进行了AKG抗衰老的首次相关研究。在这项双盲研究中,食物中添加AKG的“中年”小鼠随着年龄的增长会变得更加健康,而且这些小鼠死亡之前的患病和残疾时间也大大缩短。

来源:Cell Metabolism

研究利用2组18月龄的小鼠(约为人类年龄的55岁)来评估长寿效应的可重复性,每日提供相当于所进食食物2%的AKG直到小鼠死亡,或按这种配比饲喂超过21个月。

“它们看上去比对照组小鼠更黑、更亮、更年轻。”论文作者Azar Asadi Shahmirzadi博士说。

具体来说,研究人员通过测量衰弱指数(frailty index)来评估小鼠的健康寿命(healthspan),这一指数包括31个与年龄相关的表型,如皮毛颜色、听力、步态、握力等。

结果很有趣,许多指标都具有性别特异性,而且雌性小鼠的表现通常要优于雄性。与对照组相比,处理组雌性小鼠的皮毛颜色和光泽得到显著改善;雌性小鼠的竖毛情况也得到了改善,竖毛是指毛囊根部小肌肉的非自愿收缩,与疼痛和不适感有关。而接受AKG的雄性小鼠随着年龄的增长,肌肉质量得到了更好的保持,步态和握力也得到改善,肿瘤更少,眼睛健康状况也更好。

AKG的补充改善了小鼠的皮毛状况,I图左为喂食AKG的小鼠(来源:Cell Metabolism)

这种“男女有别”也表现在寿命和存活率方面。在补充AKG的小鼠中,雌性小鼠的中位寿命相比于对照组分别显著延长了16.6%和10.5%,存活率分别显著延长了19.7%和8%。雄性小鼠的这两个参数变化不显著。

AKG延长小鼠寿命并降低死亡率(来源:Cell Metabolism)

研究人员在探究这些改善的发生机制时发现,接受AKG的小鼠的全身炎性细胞因子水平发生了降低,且雌性小鼠产生了更高水平的IL-10(下图),IL-10具有抗炎特性并有助于维持正常的组织动态平衡。

来源:Cell Metabolism

“慢性炎症是衰老的驱动因素。抑制炎症可能是延长寿命的基础,而且重要的是我们没有观察到代谢物的连续给药有明显的不利影响。”Asadi 博士说道。

AKG对酵母、秀丽隐杆线虫以及这项研究中小鼠的寿命具有持续的影响,这表明这种代谢产物影响着进化保守的衰老机制,而这一机制很可能会转化到人类身上。

接下来,新加坡国立大学(NUS)计划在45至65岁年龄段的人群中进行一项AKG的临床试验。论文通讯作者Brian Kennedy教授说:“这项试验将观测表观遗传时钟、衰老的标准指标和炎症等。对于医生和渴望在衰老中改善健康状况的消费者来说,真实的临床数据将更有帮助。”

参考资料:
1# Azar Asadi Shahmirzadi. et al. Alpha-ketoglutarate, an endogenous metabolite, extends lifespan and compresses morbidity in agingmice. Cell Metabolism (2020)
2# Chin, R. et al. The metabolite α-ketoglutarate extends lifespan by inhibiting ATP synthase and TOR. Nature(2014)
3# Body building supplement promotes healthy aging and extends life span, at least in mice(来源:Science)
4# A naturally-occurring metabolite ups lifespan and compresses late-life morbidity in mice(来源:MedicalXpress)

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