病理文汇 丨 一例罕见分型肾脏肿瘤的病理解析

近日，因在社交媒体上热心科普而收获270多万粉丝的网红大V、前协和医院妇产科医生章蓉娅接受媒体采访《女儿患上肿瘤，一个妈妈的勇气和选择》，讲述2018年8月，她7岁的大女儿豆豆被查出罕见的肾脏肿瘤之后，全家协力坚强应对、最终战胜病魔的动人经历。

肾脏肿瘤是泌尿系统三大常见肿瘤之一，随着人们健康意识增强，体检普及率增高，越来越多的肾脏肿瘤被报告出来。无独有偶，衡道医学病理诊断中心5月份接诊的一例会诊病例，也是一种罕见的肾脏肿瘤。不同于章医生的女儿，该患者在血尿症状出现之前就及时发现并得到了妥善治疗，然而其病理分型的确定却颇费周折，最终运用FISH检测才得以明确诊断。

影像学

CT平扫+增强，左肾下极局部轮廓外突，可见一团块状异常密度阴影，密度均匀，中央有部分坏死区，最大截面大小约为78*46mm，增强后皮髓交界期可见病灶早期明显不均匀强化，实质期呈低密度，肾盂局部受压改变，肾周脂肪内未见异常密度阴影。结论：左肾下极恶性肿瘤。

大体所见

左肾 13*8*6 cm，切面见结节一枚 7*6*6 cm，切面灰黄灰褐质中。

镜下表现

肿瘤细胞呈腺管状、乳头状排列，片状出血。癌细胞立方状或柱状，细胞界限清。细胞异型性明显，有大量的透明至嗜酸性胞质，核大，染色质泡状，核仁明显，间质内见较多泡沫样细胞并见砂粒体。

免疫组化

肿瘤细胞CD117(-)，CD10(+)，CK7(-)，Vim(+)，CAIX(-)，PAX8(+)，Ki-67(2%)，TFE3(+)，CK8(-)，SDHB(+)

荧光原位杂交FISH检测

TFE3基因融合检测：阳性。

17号染色体三倍体检测：阴性。

7号染色体三倍体检测：阴性。

病理诊断

结合免疫组化标记结果及分子检测结果，符合Xp11易位/TFE3基因融合相关性肾癌。

点评

MiT家族易位性肾细胞癌（MiT family translocation renal cell carcinomas）是2016版WHO泌尿与男性生殖系统肿瘤分类中新划分出来的一种少见肾脏恶性肿瘤类型。包括Xp11.2易位/TFE3基因融合相关性肾癌（以下简称TFE3易位性肾细胞癌）和t(6；11)(p21；q12)易位/MALATI-TFEB基因融合性肾癌（以下简称TFB易位性肾细胞癌）。

TFE3基因融合相关性肾细胞癌是以染色体Xp11.2不同易位并产生TFE3基因融合为特征的肾细胞癌，常见于儿童和年轻人，女性较为常见。约占儿童肾细胞癌的40%，而仅占成人肾细胞癌的1.6-4%。这类肿瘤里除了ASPL、PRCC、SFPQ1这些相对常见的融合伴侣外，还有一些极其少见的融合伴侣，包括NONO，CLTC，LUC7L3，KHSRP，PARP14，DVL2，RBM10。

TFB易位性肾细胞癌发病率较TFE3易位性肾细胞癌则更低，女性发病率高于男性，中位年龄31岁。

临床特点

与普通肾癌类似，通常表现为肉眼血尿、腰痛、腹部肿块（肾癌三联征）^[1]。

由于肿瘤自身具有一定特征性，临床影像学检查提示作用较强。

病因及发病机制

尚不十分清楚。肿瘤以染色体Xp11.2易位形成TFE3融合，高表达TFE3融合蛋白为特点。涉及融合基因至少有8种，但目前明确位点的只有5种^[2]。

镜下特征

TFE3易位性肾细胞癌： 

常见的TFE3基因易位的对象包括t(x; 17)(也称ASPL) 和t(x; 1)（也称PRCC）。

ASPL典型镜下形态为乳头状或巢状上皮样细胞组成，胞质透明或嗜酸，空泡化明显。肿瘤细胞巨大，核仁明显。可见砂砾体。

PRCC表现为更小的乳头状和巢状细胞，胞浆不丰富、核仁不明显，少见砂粒体。

TFEB易位性肾细胞癌：

镜下表现为双向成分，两种细胞形态。一种是较大的巢状上皮样细胞；另一种是围绕在基底膜物质周围的较小的细胞簇。较大细胞胞质丰富，透亮或嗜酸性；较小细胞的细胞核的染色质浓缩。有时可见色素沉积并伴有砂粒体。

免疫组化

通常MiT家族易位性肾细胞癌中，EMA、细胞角蛋白AE1/AE3和CK7均不表达。TFE3易位性肾细胞癌中肿瘤细细胞弥漫表达TFE3和色素性标记；TFEB易位性肾细胞癌中肿瘤细细胞表达TFEB和色素性标记。

分子检测

采用荧光原位杂交检测ASPL与TFE3基因融合，PRCC与TFE3基因融合，Alpha与TFEB基因融合。根据肿瘤组织中基因断裂和易位的特点，利用红绿双色分离探针分别标记，随着基因的易位而出现红绿信号分离现象。

鉴别诊断

1.透明细胞肾细胞癌

一种起源于肾脏近曲小管，由胞浆透明或嗜酸性肿瘤细胞构成的恶性肿瘤。因肿瘤细胞富含脂质，大体呈金黄色。肿瘤常见含血囊腔及坏死，大体标本肿块切面多为五彩色。该肿瘤通常发生于成人，形态学缺乏乳头状结构，很少有砂粒体形成，无两型细胞构成。免疫组化标记常显示：低分子CK、Vimentin、CD10、PAX8表达，但不表达CK7、TFE3、HMB45、MelanA。分子机制是VHL基因突变或失活。

2.乳头状肾细胞癌

是一种具有乳头状或小管状结构的肾实质恶性肿瘤。细胞具有特征性的乳头状结构，间质内可见泡沫细胞。遗传学常见7号染色体形成三倍体或四倍体、17号染色体形成三倍体、Y染色体缺失之基因改变。免疫组化标记常显示：CK7、EMA阳性，TFE3、TFEB阴性。

3.嫌色性肾细胞癌

由两类细胞构成，具有葡萄干样和及标志性细胞膜。瘤细胞呈实性巢状、片状，有时见腺泡状结构，细胞较大呈多角形，细胞膜厚，类似植物细胞的细胞壁，部分胞质嗜酸性，明显核周空晕，免疫组化标记常显示：CK7、CD117阳性，Vimentin、CD10、TFE3、HMB45、MelanA阴性，Hale胶体铁染色特异性阳性。

4.上皮样血管平滑肌脂肪瘤

肿瘤由富含红染颗粒胞质的血管周细胞构成，上皮样形态圆形或多边形，细胞核大呈空泡状，核仁明显，细胞浆丰富。上皮样细胞含量至少80%以上。表达黑色素和平滑肌标记。

5.伴有色素分化的Xp11易位性肿瘤

肿瘤细胞呈片状、巢状结构，核仁明显，伴坏死，富含色素。免疫组化：TFE3、HMB45、MelanA阳性；S100、PAX8、PAX2阴性。FISH检测: ASPL-TFE3阴性。

讨论

Argani等进行TFE3蛋白免疫组化检测发现，TFE3抗体对TFE3易位性肾细胞癌具有较强敏感性（97.5%）和特异性（99.6%）。但并非TFE3易位性肾细胞癌独有，研究证实在血管周上皮样肿瘤，恶性黑色素瘤、透明细胞肉瘤、腺泡状软组织肉瘤等其他类型MiTF家族肿瘤中也普遍存在，只是免疫组化染色强度较低^[3、4]。

这类肿瘤有着特殊的形态学，不同基因类型相对应不同临床病理特点，所以在TFE3易位性肾细胞癌诊断中，不仅要依靠免疫组化标记进行诊断及鉴别诊断，还需要通过FISH基因检测支持证实，必要时RT-PCR或二代测序将是诊断个别基因亚型更为精准的方法^[5]。

参考文献：

1.Argani P, Antonescu C R, lllei P B, al. Primary renal neoplasms with the ASPL -TEF3 gene fusion of alveolar soft part sarcoma: a distinctive tumor entity previously included among renal cell carcinomas of children and adolescents[J]. Am J Pathol, 2001, 159(1): 179-192.

2.Zhong M, De Angelo P, Osborne L, et al. Translocation renal cell carcinomas in adult: a single-institution experience[J]. Am JSurg Pathol, 2012, 36(5): 654-662

3.Argani P, Lal P, Hutchinson B , et al. Aberrant nuclear immunoreactivity for TFE3 in neoplasms with TFE3 gene fusions: a sensitive and specific immunohistochemical assay.[J]. The American journal of surgical pathology  2003 Jun;27(6):750-61.

4.Dickson B C，Brooks J S, Pasha T L, et al. TFE3 expression in tumors of the microphthalmia-associated factor (Mi TF) family[J]. Int J Surg Pathol, 2011, 19(1): 26-30.

5.赵一诺，王小桐，夏秋媛，等. X染色体内易位/TFE3融合基因相关性肾细胞癌的临床病理分析 [J]. 中华病理学杂志，2018， 47(8): 574-579. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0529-5807.2018.08.002.

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