PD-1之后，下一个抗癌神药：PARP抑制剂，非常有戏
对抗癌药PARP抑制剂来说，2011年是非常糟糕的一年。由于赛诺菲的iniparib在三阴性乳腺癌的III期临床试验中失败，以及阿斯利康的olaparib在卵巢癌临床试验中受挫，业界大大降低了对研发PARP抑制剂的投入和兴趣。不过，随着药物研发者们意识到iniparib并不是一种真正的PARP抑制剂，并采取了更谨慎的临床试验策略，这类药物再次卷土重来。
在过去的5年里，FDA共批准了来自阿斯利康、Clovis、GSK以及辉瑞等公司的4 款PARP抑制剂上市，包括olaparib、rucaparib、niraparib以及talazoparib ，这类药物最显著的是用于治疗携带BRCA突变的卵巢癌和乳腺癌患者。
PARP全称为poly-ADP-ribose polymerase，即多聚ADP核糖聚合酶，参与了包括DNA修复、基因组稳定性等在内的一系列细胞过程；该蛋白家族由17个成员组成，包括PARP1、PARP2等。业界研发PARP抑制剂最初是希望通过阻断高度突变的癌细胞中的DNA损伤修复，从而导致“毒性损伤”的积累来发挥抗癌作用。由于健康细胞内存在多条修复DNA的信号通路，因此仅抑制PARP对其毒性不会太大；但对于某些肿瘤细胞，由于BRCA等特定基因突变会破坏其它DNA修复通路，因此会对PARP抑制剂格外敏感，这也是携带BRCA突变的卵巢癌和乳腺癌患者更容易获益于PARP抑制剂的原因（正常细胞中，BRCA编码的蛋白质通过同源重组通路参与DNA损伤修复；而在BRCA突变的细胞中，这种修复机制就失效了）。
那么，PARP抑制剂的抗癌作用是否只能局限于携带BRCA突变的卵巢癌和乳腺癌患者呢？越来越多的研究证实“并非如此”。不断发表的成果和临床数据表明，这类药物可能会有更广泛的用途。
9月28日，GSK在ESMO会议上公布了一项代号为PRIMA的III试验的结果，该试验在新确诊的、响应含铂化疗的晚期卵巢癌患者中测试了niraparib。分析结果显示，在DNA修复同源重组缺陷患者中，与安慰剂组的10.4个月相比，niraparib治疗组的中位无进展生存期为21.9个月；而在DNA修复同源重组正常的患者中，niraparib治疗组的中位无进展生存期也得到了改善，具体为8.1个月，安慰剂组的对应数据为5.4个月。
以上数据也在同一天发表在了顶级医学期刊NEJM杂志上[1]。论文作者指出，来自同源重组正常的患者群体的研究结果支持了一种假设，即，除了阻断DNA损伤修复，niraparib还具有可用于抗癌的其它不同机制。他们推测，PARP可能还参与调节了基因转录、核糖体生物发生和免疫激活。
不过值得一提的是，在阿斯利康和默沙东于ESCO上公布的“olaparib联合bevacizumab治疗新确诊的、响应含铂化疗的晚期卵巢癌患者”的III期试验PAOLO-1的结果中，同源重组正常的患者在接受治疗后，与安慰剂组相比，无进展生存期无统计学差异。
GSK肿瘤学负责人Axel Hoos认为，在同源重组正常的患者中，不同PARP抑制剂的响应差异可能与临床试验设计不同有关，也可能与药物特性有关。与其它PARP抑制剂相比，niraparib可能能够更好地穿透肿瘤。
除了GSK最新发布的临床数据揭示PARP抑制剂有望用于治疗同源重组正常的卵巢癌患者外，不断有研究表明，PARP抑制剂还可能在卵巢癌和乳腺癌之外发挥抗癌作用。
举例来说，今年7月发表在Nature上的1篇论文证实，PARP抑制剂联合NK细胞疗法有望用于治疗白血病[2]；而10月7日刚刚发表在PNAS上[3]的一项研究则显示，将PARP抑制剂与DNA甲基转移酶(DNMT)抑制剂联合使用能够对非小细胞肺癌肿瘤产生双重打击，这类肿瘤通常与BRCA基因突变无关。
据相关报道介绍，DNMT抑制剂（这类药物目前已被批准上市，用于治疗骨髓增生异常综合征和白血病）会在癌细胞中引发一种模拟BRCA突变的效应，从而使癌细胞响应PARP抑制剂的致死效应。领导该研究的Feyruz V. Rassool博士认为，这一发现可能会扩大PARP抑制剂的使用范围，使其不再局限于目前治疗的少数遗传性癌症。
目前，Rassool博士团队正计划开展相关的临床试验，以测试“PARP抑制剂+DNMT抑制剂”联合疗法在非小细胞肺癌患者中的疗效。此外，据悉，该研究团队3年前已证实，PARP抑制剂联合DNMT抑制剂可破坏急性髓系白血病（AML）中的癌细胞[4]，他们现在正在AML患者中测试这一疗法，且早期结果显示，这一药物组合耐受性良好。
总结来说，目前，药物开发者们正在努力将PARP抑制剂（作为单一疗法或联合治疗）的使用扩大到更广泛的癌症患者群体。
也许正如Hoos在Nature的一篇最新报道中所说，过去10年里，PD-1阻断抗体类药物吸引了太多“医药人”的目光和精力，在某种程度上，这也是PARP类药物被低估的原因之一。现在，人们已经开始意识到，PARP抑制剂的价值远不止已看到的，这类药物还能提供更多的治疗益处。
究竟PARP抑制剂能否发展成像PD-1抗体一样可治疗十多种癌症的“神药”，一起期待吧！
小结
相关论文：
[1]Antonio González-Martín et al. Niraparibin Patients with Newly Diagnosed Advanced Ovarian Cancer. NEJM(2019).
[2] Anna M. Paczulla et al. Absence of NKG2D ligands defines leukaemia stem cells and mediates their immune evasion.Nature(2019).
[3] Rachel Abbotts et al. DNA methyltransferase inhibitors induce a BRCAness phenotype that sensitizes NSCLC to PARP inhibitor and ionizing radiation. PNAS(2019).
[4] Nidal E. Muvarak et al. Enhancing the Cytotoxic Effects of PARP Inhibitors with DNA Demethylating Agents – A Potential Therapy for Cancer. Cancer Cell(2016).
参考资料：
1# PARP inhibitor pick-me-up（来源：Nature Reviews Drug Discovery）
2# LYNPARZA® (olaparib) Phase 3 PAOLA-1 Trial Significantly Increased Progression-Free Survival as First-Line Maintenance Treatment with Bevacizumab for Newly-Diagnosed Advanced Ovarian Cancer（来源：默沙东官网）
3# New treatment combination could work against broader array of cancer cells, study finds（来源：马里兰大学医学院）
新靶点
NKG2A | GARP | CD22 | LIF | CDK2 | WWP1 | VCAM1 | Flower | CD24 | Gingipains | DES1 | GPR139 | DHX37 | CXCL10-CXCR3轴 | 628个靶点 | CA19-9
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