哮喘、COPD潜力新靶点——FFA4 | Science子刊最新成果
哮喘和慢性阻塞性肺病（COPD）是一种慢性呼吸道炎症性疾病，在全球范围内影响超过5亿人，发病率不断增加。然而，目前一线治疗对这些疾病的控制尚且不足。例如，在COPD中，皮质类固醇、长效毒蕈碱受体拮抗剂和β-肾上腺素能受体激动剂的联合应用不能充分控制许多患者的症状及疾病恶化。这意味着需要为这些疾病确定新的治疗靶点。
8月19日，由格拉斯哥大学领导的一个国际科研小组在Science Translational Medicine上发表文章，公布了他们的最新发现：G蛋白偶联受体（GPCR）超家族成员FFA4可以促进呼吸道松弛、消除呼吸道炎症，因此可以作为治疗与支气管收缩和炎症相关的呼吸道疾病的靶点。这一发现为哮喘和COPD的新疗法铺平了道路。
FFA4能对游离循环脂肪酸（包括鱼油中的膳食ω-3脂肪酸）产生应答。以往对FFA4的研究大多集中在与食物摄入有关的代谢反应调节上。最近的研究表明，FFA4在肺上皮细胞中大量表达，ω-3脂肪酸通过FFA4受体作用可能对萘诱导的气道损伤后的气道上皮修复有一定益处。除此之外，FFA4在肺生理学中的作用尚不清楚。
在这项研究中，科学家们首先利用FFA4选择性激动剂TUG-1197及对FFA1和FFA4都有活性的激动剂TUG-891，通过小鼠实验证明FFA4介导平滑肌舒张和支气管扩张。
其中，在FFA4介导的气道平滑肌松弛的情况下，TUG-891或TUG-1197的最大有效浓度使小鼠肺切片气道恢复到卡巴胆碱（支气管收缩剂）预处理前直径的70%到80%（下图）。
图片来源：Science Translational Medicine
进一步实验显示，在正常小鼠中，FFA4的激活可降低肺阻力。另外，在急性和慢性臭氧污染介导、屋尘螨及香烟烟雾诱发的炎症性疾病小鼠模型中，FFA4激动剂可降低气道阻力，而缺乏FFA4表达小鼠不存在这种现象。
TUG-1197（0.364 mg/ml）对肺阻力实验前24小时暴露于臭氧（3ppm，3小时）的野生型和FFA4敲除（βgal）小鼠乙酰胆碱诱导（185 mg/ml）气道阻力的支气管舒张作用。（图片来源：Science Translational Medicine）
值得注意的是，FFA4激动剂还被证明在多种呼吸道疾病小鼠模型中可显著改善气道高反应性和炎症。
研究中，科学家们在人肺组织中也发现了FFA4，其表达情况与在小鼠中观察到的相似。并且FFA4激动剂同样介导了离体的人气道平滑肌的舒张。
人支气管活检代表性显微图片。EC=上皮细胞层、ASM=气道平滑肌、LP=固有层。（图片来源：Science Translational Medicine）
最后，研究揭示FFA4使小鼠气道平滑肌松弛的一个作用机制是通过前列腺素E2（PGE2）的释放，随后作用于EP2前列腺素受体介导的。
总结来说，该研究表明，正常生理条件下FFA4在小鼠肺组织中表达并介导气道平滑肌扩张。在呼吸道疾病模型中，FFA4介导气道平滑肌松弛并产生抗炎作用。此外，小鼠研究对人类疾病的适用性也得到了验证。这些数据支持长链游离脂肪酸受体FFA4可能是治疗与支气管收缩和炎症相关的气道疾病的靶点。
论文通讯作者Andrew Tobin教授说：“靶向一种迄今为止一直被认为是被饮食中鱼油激活的蛋白质，能够放松气道肌肉、预防炎症，这着实令我们感到惊讶。我们乐观的认为，通过扩大这项研究成果，将有可能开发出一种治疗哮喘和COPD的新药。”
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