动态功能连接：前景、问题和解释

大脑必须跨多个时间尺度动态整合、协调和响应内部和外部刺激。利用功能磁共振（fMRI）对大脑活动进行无创测量，极大地促进了我们对支持这些基本脑功能特征的大规模功能组织的理解。以往静息态fMRI研究的结论是基于对功能连接(functional connectivity, FC)的静态描述，最近，研究开始利用自发性血氧水平依赖 (blood–oxygen-level-dependent, BOLD) FC的时间特征中包含的丰富信息。新的证据表明，动态FC指标可能会指示认知和行为潜在的宏观神经活动模式的变化，尽管在分析和解释方面仍存在局限性。在这里，我们回顾了动态FC研究领域的最新发现、方法论、神经和行为相关性，以及未来的发展方向。本文发表在Neuroimage杂志。(可添加微信号siyingyxf或18983979082获取原文及补充材料，另思影提供免费文献下载服务，如需要也可添加此微信号入群，原文也会在群里发布)。温故而知新，建议结合以下相关解读阅读（直接点击，即可浏览）：利用fMRI大脑动力学研究人类的多方面行为和精神疾病不同的丘脑皮层网络动力学与慢性腰痛的病理生理学有关基于滑动窗口法的相关性能否揭示静息态fMRI中的动态功能连接？动态功能脑网络状态中的EEG特征Radiology:认知功能障碍的多发性硬化症患者的fMRI网络动态性减低大脑的状态和转换动态脑网络与创造力IEEE Signal Processing Magazine：fMRI数据的时变脑连接大尺度脑活动的动态模型现代物理评论：大脑网络中的动力学控制Brain：帕金森患者脑内功能网络连接异常方法学：TDA：揭示大脑动态组织的新方法1. 引言大多数fMRI研究，包括数据分析工具和度量指标，都隐含地假设不同大脑区域之间信号的统计相互依赖性(FC) 在整个无任务实验的记录期内是恒定的。虽然在此假设下开展的研究在理解大脑功能的大尺度属性方面取得了非凡进展，但由此产生的特征最终代表了复杂时空现象的平均值。因此，有人提出，量化功能连接指标随时间的变化可以更好地洞察大脑网络的基本属性。本文讨论了最近关于静息态FC动态属性的研究。我们考虑了现有的评估技术，在方法学和解释方面的挑战和限制，这种动力学的电生理学基础，以及这些研究可能揭示的关于大脑组织和认知的信息，这些信息可能从根本上改变我们研究神经成像数据的方式。表1  本文使用的缩写AIAnterior insula前脑岛BLPBand-limited power带限功率BOLDBlood-oxygen-level-dependent血氧依赖水平CAPCo-activation patterns共激活模式CBVCerebral blood volume脑血容量CNRContrast-to-noise ratio对比噪声比dACCDoRSal anterior cingulate cortex背侧前扣带皮层DANDoRSal attention network背侧注意网络DMNDefault-mode network默认模式网络EEGElectroencephalography脑电图FCFunctional connectivity功能连接FEFFrontal eye fields额叶视野fMRIFunctional MRI功能磁共振成像GSRGalvanic skin response皮肤电反应HRVHeart-rate variability心率变异性ICAIndependent component analysis独立成分分析ICNIntrinsic connectivity network固有连接网络InIInveRSe imaging反转成像LANLanguage network语言网络LFPsLocal field potentials局部场电位LGNLateral geniculate nucleus外侧膝状核LIPLateral intraparietal cortex外侧顶内沟皮层MCWMaximal correlation windows最大相关窗MDDMajor depressive disorder重度抑郁症MEGMagnetoencephalography脑磁图MIPMedial intraparietal cortex外侧顶内沟皮层MOTSomatomotor network躯体运动网络mPFCMedial PFC内侧前额叶皮层MREGMagnetic resonance encephalography磁共振脑成像术MRIMagnetic resonance imaging磁共振成像PCAPrincipal component analysis主成分分析PETPositron emission tomography正电子发射断层扫描PFCPrefrontal cortex前额叶皮层PPIPsycho-physiological interactions心理生理交互作用ROIRegion of interest感兴趣区RS-fMRIResting-state fMRI静息态fMRISCStructural connectivity结构连接sICASpatial ICA空间ICASNRSignal-to-noise ratio信噪比TFMTemporal functional modes时间功能模式tICATemporal ICA时间ICATPNTask-positive network任务正激活网络TRRepetition time重复时间vACCVentral anterior cingulate cortex腹侧前扣带皮层VANVentral attention network腹侧注意网络VISVisual network视觉网络vlPFCVentral lateral PFC腹外侧前额叶皮层VTAVentral tegmental area腹侧被盖区WTCWavelet transform coherence小波变换相干1.1  静息态连接和静态特征近年来，“静息态”受到了广泛关注，尽管目前主要的研究方法是功能磁共振成像(fMRI)，但对静息态的研究已有多种手段，包括正电子发射断层扫描(PET)、脑磁图(MEG)和脑电图(EEG)。静息态fMRI (RS-fMRI) 是一种非侵入性方法，从没有明确任务的扫描中检查FC和血氧水平依赖 (BOLD) 信号。FC用不同区域的时间序列之间的相关性、协方差和互信息等来量化，其所检查的时间和空间尺度由感兴趣的问题确定。因此，它代表了区域间时间关系的实证描述，没有说明时间协变是如何介导的。各种FC分析技术揭示了一组空间分布、时间上相关的大脑区域(“固有连接网络”，ICNs；也被称为“静息态网络”)。虽然自发波动和相互关系的神经基础和功能作用仍未得到解决，但有证据表明，ICNs与潜在的神经活动有关，可能由结构连接(SC)塑造，但尚未完全确定。静息态下观察到的FC模式也被证明与传统的基于任务范式或直接从任务数据中获得的模式相似。在不同研究之间，用于计算特定被试ICNs的扫描持续时间和扫描次数差别很大。目前，人类的典型采集包括使用2–3s范围内的重复时间(TR)进行约5–10分钟的单次全脑扫描。有人提出，ICNs内和ICNs间的相关值在数据的4–5分钟内稳定下来，这意味着尽管数据点相对较少，但大多数研究都对网络活动进行了充分的采样。事实上，即使在不同的行为状态下(如闭眼、睁眼或睁眼并注视)，大多数研究也会趋同于相似的网络模式，尽管正常状态和疾病状态下的模式也存在细微但重要的差异。通常应用于静息态数据的单变量和多变量方法假设区域之间的相互作用强度随时间的推移是恒定的。例如，基于种子点的相关方法将两个感兴趣区域之间的关系表示为从整个扫描的时间序列计算的单个相关系数，不会捕获该值的时间变化(如图1所示)。另一种常见的是空间独立成分分析，将fMRI数据分解成预定数量的具有最大空间独立性的成分。虽然此策略消除了明确定义种子区的需要，但它不会(无额外处理)考虑区域间相互作用强度随时间的变化。

图1 功能连接(FC)的时变变化。示意图说明了连接属性(行1)中可能发生的更改。两个节点之间的FC强度可以在大小(行2)、符号(行3)上改变，或者随着强度高于或低于阈值而获得/丢失，使得节点成员资格改变（node membership，大概意思是窗1的时候这个节点属于网络A，下一个窗它有可能属于网络B，所以说它的membership发生了变化）(行4)。红边，正连接；蓝边，负连接。1.2  检查功能连接的动态性平稳性假设为检验和解释结果提供了一个方便的框架。FC已经被证明由于任务需求、学习以及睡眠、镇静和麻醉等大的状态转换而表现出变化。此外，鉴于FC与各种个体测量 (IQ、性格等) 的相关性，被试间的差异是意料之中的，但被试内的FC也被证明有很大的差异，即使在同一成像会话(session)中的不同扫描之间也是如此。事实上，功能连接的强度和方向性的变化似乎不仅在运行(runs)之间不同，而且在更快的时间尺度(秒–分钟)上也不同，这一属性并非人类独有。解释从fMRI时间序列计算出的FC指标(例如相关性)的时间变化并不一定简单。低信噪比(SNR)、非神经噪声级别的变化(例如，心脏和呼吸过程以及硬件不稳定性)，以及BOLD信号均值和方差随时间的变化，都会导致FC度量指标发生变化。此外，由于功能网络可以在空间上重叠(即，单个节点的时间序列可以与多个网络的时间序列具有偏相关性)，如果重叠网络的时间序列没有适当分离，则两个区域间的FC由于涉及一个特定网络而可能会发生变化。还不清楚动态FC在多大程度上被概念化为多稳态状态空间(其中多个离散模式重复出现，类似于动态系统的固定点)，或者它是否仅仅沿着连续的状态空间变化。目前，研究已经开始确认FC和多变量时间序列的离散、可重现的模式，表明某种程度的多稳定性。为了深入了解FC波动是否可以归因于神经活动或仅是噪声，有必要将FC指标的变化与神经或生理过程的同步测量进行比较，并进一步检查变异性的程度或模式是否可以显著区分个体或人群。例如，研究开始在同时记录的电生理数据和行为中确定静息态FC变化的潜在相关性，这表明FC的变化在一定程度上源于神经元，可能与认知或警觉状态的变化有关。与疾病相关的FC动态特性的改变也有报道，进一步表明了FC的神经起源，并提高了FC的时间特征作为疾病生物标志物的可能性。因此，由于当前分析策略的局限性和围绕动态FC起源的不确定性，建议在解释过去和现在的发现时保持谨慎，但现有的结果提出了一系列关于网络动态的重要和令人兴奋的问题，这些问题可能会显著扩展我们对大脑功能的理解。2.分析策略和发现下面，我们回顾已应用于描述BOLD信号波动的时空结构中的时间变化的分析策略。在这些方法中，有些被设计来捕捉区域间同步的成对变化 (滑动窗口分析和时频相干性分析)，而另一些则侧重于在多变量水平上识别同步的变化模式 (单容积共激活模式、重复的BOLD活动序列和独立成分分析)。配对方法(Pairwise method)已经与聚类方法相结合，以识别诸如跨多个ROI的相关性的重复配置。应该注意的是，这些分析策略是探索性的，并没有牢固地建立在神经生物学原理或模型的基础上。目前，尚不清楚哪类技术在描述与功能相关的动态方面是最有效的。还应强调的是，FC指标的时间变化不能直接解释为区域间潜在相互作用的非平稳性。在许多探索动态FC的文献中，术语“非平稳性(non-stationarity)”在技术上是不正确的，仅指给定FC指标中观察到的随时间变化的情况。实际上，相关性和相干性等方法缺乏解决网络交互的底层结构的适当模型，而且无法区分网络交互中的真实变异性或随机噪声引起的变异性。在解释下面回顾的结果时必须考虑这些问题，开发适用于动态FC的建模技术将是未来一个重要的方向。 2.1  滑动窗口分析到目前为止，用于研究静息态FC动态性最常用的策略是滑动窗口法。在该方法中，选择固定长度的时间窗(可能具有锥形/加权边)，并且使用该窗口内的数据点来计算感兴趣的FC指标。然后，该窗口在时间上移位固定数量的数据点(从单个数据点到窗长)，窗长与步长决定了连续窗口之间的重叠量。此过程可量化扫描期间所选指标的时变行为。假设有足够数量的数据点用于稳健计算，原则上可以应用于整个扫描的任何指标都可以用于滑动窗口分析；到目前为止，相关系数一直是最常用的指标。虽然关于适当的参数和该方法的有效性仍然存在问题，但结果表明滑动窗口FC可能捕获潜在的功能相关性。使用滑动窗口方法(30s、60s、120s和240s窗口；TR=2s；步长1个数据点)，Hutchison等人报告了(1)额顶网络的两个节点之间的短暂负相关性；(2)网络的所有节点之间的高相关性周期和低相关性周期交替出现；(3)在较长窗口长度上未观察到的瞬间网络新节点。麻醉的猕猴和清醒的人类都是如此，这意味着滑动窗口相关性的波动可能不仅仅是由意识过程(如注意力转移、感觉处理、回忆和计划)驱动的。由于很难单独解释变异性的存在(事实上，对随机生成的信号(如白噪声)应用滑动窗口分析时，可能会出现类似的波动)，因此有必要提出并正式检验特定的假设。例如，可以问是否存在群体差异，或者动态FC的属性是否在不同大脑区域间存在差异。在最早应用滑动窗口FC的研究中，Sakoglu等人发现健康对照组和精神分裂症患者在听觉oddball任务期间ICA衍生的时间序列上存在群体差异，这表明FC的动态测量可能具有临床相关性。在对不同区域间滑动窗口相关变异性相对大小的初步探索中，Shen等人发现，在一系列窗口大小中，具有双向解剖连接的区域在时间上最稳定，其次是具有单向SC的区域，然后是没有直接连接的区域。类似地，有报道称，双边同源区之间的FC显示连接强度随时间的变异性最小，其次是感觉和运动网络内节点的FC，然后是更高阶网络节点间的FC，最后是那些使用静态方法得出的初级网络中不包含的区域。这一趋势与对RS-fMRI数据进行聚类、ICA或分层模块分解后观察到的节点稳定性相匹配。这样的方法表明了大脑的分层组织(其中模块包含子模块，子模块又包含更多模块，跨越多个拓扑尺度)，上述对FC变异性的研究表明，最小分割水平的区域相对最稳定和健壮。拥有这些稳定的成对连接的区域，如双边同源区，通常具有强大的结构连接(例如通过胼胝体纤维)，参与类似的功能作用，并在物种间保持系统发育。相比之下，显示更大FC变异性的高阶区域往往涉及更大范围的功能，并且具有高度的灵活性(网络和模块成员的改变)。网络中节点的异质性及其配对动态特性凸显了考虑节点层级和规模的重要性。2.2 滑动窗口相关的可重现模式滑动窗口方法可用于搜索区域到区域相关的可重现的短暂模式(“连通性状态”)。例如，可以将聚类方法应用于从体素、感兴趣区或通过ICA导出的BOLD时间序列的加窗分段上计算的相关(或协方差)矩阵。这种聚类方法得出了与执行不同心理任务相对应的不同连接模式，也被应用于静息态的数据(见图2)。在Allen等人中，观察到了从RS-fMRI数据确定的不同且可重复的FC模式，突出了在长时间尺度上与平均连通性的强烈偏离，特别是对单个典型DMN及其与单个“任务正激活”网络(TPN)的反相关性的描述提出了质疑。更具体地说，在更精细的时间尺度上对连通性的检查表明，DMN有规律地分解成许多成分，这些成分可以与感觉运动网络和注意力网络同步行动。这样的观察表明，在某种程度上，动态FC可以被认为是多稳态过程，其相关模式以多个离散状态，而不是以更连续的状态变化。结果还表明，FC的平均空间模式实际上可能并不类似于在扫描周期内短暂出现的状态。对动态FC的研究，提出了一个问题，即“网络”的概念相当难以捉摸，取决于它被定义的时间尺度。

图2  使用滑动窗口/聚类方法检测功能连接(FC)状态。(A)分析概述。Group ICA用于将静息态数据分解成固有网络。从每个被试的成分时间序列的加窗部分计算相关矩阵，并且跨被试聚合矩阵。K-means聚类被应用于相关矩阵，以找到连接的重复模式，称为FC状态。(B) FC状态1-7的聚类质心显示了与平稳模型不同的连通性模式。在每个质心下面是状态作为时间函数出现的次数(以百分比单位表示)。线性拟合(虚线)表明随着时间的推移，状态3的出现显著增加，而状态2和状态7的出现显著减少。尽管聚类方法为确定被试内部状态的自发变化提供了一种潜在的强大方法，但仍存在许多发展的挑战和机遇。例如在每个窗口部分获得足够的数据点以稳健地估计协方差结构，以及在每个被试中记录足够长的时间以便在个体水平上研究状态转换和变异性。其他挑战主要是选择算法(例如，基于分层的或基于均值/中心点的算法)和相关的自由参数(例如，距离指标和要将数据划分成的簇数)。虽然最初的工作表明，聚类过程的结果对算法参数并不特别敏感，但这些结果需要在更多的数据集中重复。还在探索用于识别连通性状态的替代方法，包括使用拓扑网络描述作为聚类分析的特征(例如，模块性或社区成员属性)，或者使用形式模型来检测连通性中的变化点，如Cribben等人所介绍的。2.3 单容积(Single-volume)共激活模式研究表明，用种子相关和独立成分分析等方法得到的典型ICNs与所选择的个体时间框架中的BOLD活动的空间模式相似。换言之，给定的ICN类似于其中信号振幅较高的节点的各个时间帧，并且事实上，可以从静息态扫描的总时间帧的一小部分中提取类似于ICNs的空间模式。受这一原理的启发，以及观察到在一个种子区域中信号强度高的部分可以在剩余体素中表现出多种共激活模式，Liu等人提出了基于空间相似性对静息态扫描中选定的个体BOLD进行聚类。聚类质心被定义为“共激活模式”(CAP)，旨在表征一组具有代表性的BOLD活动的瞬时构型。大量的静息态数据被分解为30个CAPs，反映了整个群体的模式，但与使用ICA等方法得出的结果有明显的差异。重要的是，在扫描中给定时间间隔上计算的基于种子的相关模式反映了在该间隔内发生的CAPs的总和，使得滑动窗口相关性随时间的变化反映落入分析窗口内的不同CAPs的相对出现。这些研究提供了一种新的时变相关性的概念，并表明滑动窗口相关性或ICA的变化识别了系统中倾向于在给定时间窗口内具有更高水平的自发活动的变化。2.4 BOLD活动的重复序列从可以在短时间尺度上捕获典型网络“状态”延伸出来的问题是，BOLD容积(“时空模式”)的连续序列是否在不同的时间点上可靠地重复出现。虽然上一节的单容积共激活模式讨论了BOLD活动的单容积状态的可重复出现情况，但这里我们指的是BOLD活动的可重复序列(连续容积)。首次在麻醉大鼠中观察到可重现的BOLD波动的时空模式，该模式采用快速单片取样(100ms TR)，主要由双侧高信号强度的“波”组成，似乎从外侧向内侧皮层区传播。随后的研究表明，当使用脑血容量(CBV)而不是BOLD对比时，也可以观察到沿着大鼠皮层从外侧到内侧传播的类似模式。此后，作者开发了一种算法，可以识别在一次扫描中重复出现的相似模式。使用这种算法，在人类上也检测到了类似于在大鼠上观察到的模式，减轻了人们对原始模式可能是使用麻醉诱发的担忧。在人类数据中，这些模式涉及众所周知的DMN (后扣带回和前内侧前额叶皮层)和TPN (顶上和前运动皮层) 区域，并且在被试间具有高度的重复性。对这些模式对传统FC测量的贡献的初步分析表明，它们可以解释低频BOLD时间过程中25%-50%的方差，尽管这可能会因物种、网络和条件而异。可能的情况是，观察到的模式是协调大规模功能网络活动的机制的一部分。由于信号传导延迟使分布区域的远程通信偏向于较低的频率，Pan等人使用同步成像和记录来研究自发BOLD波动与频率相当(<1 Hz)的超慢电活动之间的关系。结果显示，BOLD与位于体感皮层记录电极附近区域的超慢LFPs显著相关。当使用BOLD和超慢LFPs之间的相关性作为时间滞后的函数时，沿着皮层的传播模式出现了，表明这些模式可能起源于超慢振荡。然而，皮层上缓慢传播的波(可视为时空活动的一阶描述)与FC的动态变化(二阶描述)之间的关系尚不清楚。如果正如初步结果所显示的那样，活动波动占BOLD信号的方差比例不到一半，则由更局部的活动变化引起的其他过程也可能起作用。一种非常有趣的可能性是，这些模式代表了一种大尺度的组织，局部活动的变化被调制和/或叠加在这些模式上。如果是这样的话，就有可能将大尺度和局部的成分分开，以最大限度地提高对感兴趣过程的敏感性。将这些和其他(例如，全局信号变化、重叠的节点)相互作用的元素分开以确定瞬态网络属性的最合适的分析和表征过程将是至关重要的。2.5 时频分析滑动窗口分析的一个关键限制是使用固定的滑动窗口大小。窗口大小控制执行分析的时间尺度；理想情况下，它足够长以适应BOLD信号的相对较慢的频率，并以足够的信噪比估计FC指标，但又足够短以对网络连接的短暂变化敏感。然而，研究连通性变化的神经相关频率和适当的时间尺度目前都是悬而未决的问题。时频分析可以用来估计作为时间和频率的函数的两个时间序列之间的相干性和相位滞后(时移)。用小波变换实现时频相干性分析(小波变换相干性；wavelet transform coherence, WTC)提供了一种多分辨率的时频分析方法，避免了选择固定滑动窗口大小。利用小波变换，有效分析窗口的大小(小波的尺度)根据信号中频率的自然时间尺度而变化：用较短的时间窗口分析高频(较快的变化)，用逐渐较长的时间窗口分析逐渐变低的频率。通过提供多个时间尺度上相干性的丰富图像，WTC非常适合于探索性分析。例如，可以表征区域或网络相干性的主导频率，以及在给定频带内节点之间的振幅和相位关系随时间波动的程度。WTC已被用于研究DMN和TPN之间的关系，结果表明反相关似乎是暂时的，而不是稳定的。然而，WTC分析产生的大量信息-即每对ROI的时频图-在将分析扩展到多个被试和大脑区域时提出了挑战。处理这种信息增长的一种方法是沿着几个潜在的相关维度来总结输出，例如通过形成时间平均的相干性分布或者通过量化所选频带的相干性的总体变异性(例如使用标准偏差或均方连续差)。给出足够长的时间序列，人们可以考虑变异性的更高阶方面，例如相干性和相位被调制的速率。这些指标可以在被试组内部和之间进行检验，从而补充静态分析。例如，可以使用完整的四维(体素×时间)频率分解来识别时空模式中的变化。未来的工作将是必要的，以确定给定假设和被试群体的最具信息量的指标。2.6 独立成分分析自20世纪90年代末以来，空间ICA(sICA)作为一种数据驱动的方法被应用于fMRI，它可以同时从整个时空数据集中估计网络。将一定程度的变异性纳入ICA FC估计的一种直接方法是在滑动窗口的基础上执行sICA。Kiviniemi等人使用108s窗口(60个数据点；步长1s数据点)将sICA连续地应用于数据。发现DMN的FC分布在滑动窗口中变化，从未与全扫描导出的模板直接匹配。任何DMN体素随时间的最高包含率为82%，这意味着随着时间的推移，没有体素始终连接到初级网络(至少在DMN中)，尽管需要统计检验来验证这一说法。Smith等人将时间ICA(tICA)应用于经sICA定义的感兴趣区域，产生了一组时间独立的模式(称为'时间功能模式’(TFMs))。这些TFMs不同于通常基于种子相关和sICA识别的网络。在sICA和tICA模型中，空间地图中的权重随着时间的推移是恒定的，因此这两种方法都不直接强调节点之间连接强度(权重)随时间变化的可能性。关于滑动窗口FC分析，Smith等人报告说，当重建假设固定的TFM连接节点的时间序列并应用滑动窗口分析时，节点相关性的变异性的很大一部分(~25%)可以归因于功能网络的空间重叠性质。重叠(由于时间序列偏相关性导致的共享节点成员)对动态FC估计的影响突出了考虑多个交互系统中节点的时间关系的必要性，即大脑区域在不同功能网络中扮演独特的角色。如果您对动态脑网络，脑结构等感兴趣，欢迎浏览思影科技课程及服务，详情请点击以下链接了解（可添加微信号siyingyxf或18983979082咨询，另思影提供免费文献下载服务，如需要也可添加此微信号入群）:北京：第二届磁共振脑网络数据处理提高班（北京，9.23-28)第二十三届磁共振脑网络数据处理班（北京，9.17-22)第九届小动物磁共振脑影像数据处理班（9.11-16）第四十七届磁共振脑影像基础班（北京，10.22-27）第十六届磁共振脑影像结构班(北京，11.11-16)上海：第三届磁共振脑网络数据处理提高班（上海，10.12-17）第四届DWI提高班(上海，9.23-28）第十届任务态功能磁共振数据处理班（上海，11.2-7）第四十九届磁共振脑影像基础班（上海，11.16-21)重庆：第十八届脑影像机器学习班（重庆，9.12-17）第二十四届磁共振脑网络数据处理班（重庆，10.16-21）南京：第四十八届磁共振脑影像基础班(南京，10.10-15）第九届磁共振ASL数据处理班（南京，10.17-20）第二十届DWI数据处理班（南京，10.21-26）数据处理业务介绍：思影科技功能磁共振(fMRI)数据处理业务思影科技弥散加权成像（DWI/dMRI）数据处理思影科技脑结构磁共振成像数据处理业务（T1)思影科技啮齿类动物（大小鼠）神经影像数据处理业务思影数据处理业务三：ASL数据处理思影科技脑影像机器学习数据处理业务介绍招聘及产品：招聘：脑影像数据处理工程师（上海，北京）BIOSEMI脑电系统介绍目镜式功能磁共振刺激系统介绍3.问题和限制3.1 生理噪声及预处理由于对时变连通性的估计基于相对较少的时间点，因此动态分析对噪声特别敏感。扫描过程中噪声水平大小的变化，以及产生强烈空间相关信号波动的非神经元事件，都可以伪装成FC的“动力学”。因此，在预处理过程中减少所有已知的非神经因素对fMRI时间序列的影响是至关重要的。fMRI中的噪声源包括扫描仪漂移、头部运动和“生理噪声”。生理噪声可能来自心脏跳动，呼吸过程中身体运动引起的主磁场的移动，以及呼吸量/速率和心率的变化，这些变化会引起BOLD对比的变化。呼吸量/速率和心率的变化是静息态分析中特别关注的问题，因为它们主要存在于低频(<0.1 Hz)，并且由于它们对动脉CO2水平和脑血流量的影响，往往导致fMRI时间序列的同步全局调制。头部运动也会在FC中产生虚假的、空间结构的伪影，这是一个备受争议的话题。由于头部运动和某些生理事件(如深呼吸)本质上是短暂的，因此当使用长时间窗口(如传统的静态分析)分析静息态数据来计算FC时，它们的不利影响会减小。然而，这对动态分析的影响可能是相当大的：轻微的头部移动或短暂的深呼吸将引入强烈的信号波动，这可能表现为连接模式的暂时变化。成功的去噪对于正确解释动态结果极其重要，强烈建议使用充气带(pneumatic belt)和容积扫描器记录呼吸和心脏事件。然而，虽然已经开发了许多降噪技术，但残余噪声不可避免地会保留，对静息态的动态研究将极大地得益于正确地从fMRI时间序列中去除噪声。虽然许多通常应用于静息态fMRI数据的预处理步骤在执行动态FC分析(例如，空间滤波、干扰变量回归)时同样适用，但某些步骤需要特别考虑。例如，对具有过度运动或其他已知伪影的时间点进行删减或降低权重会由于中断的时间结构而影响动态分析；在滑动窗口分析中，这将导致不同窗口内可用的有效时间点数量不同。关于时间滤波，如果期望滑动窗口尺度上的FC变化仅反映周期小于窗口大小的频率，则可以在滑动窗口分析之前应用附加的高通滤波或类似的去趋势操作。3.2 关于滑动窗口分析的问题一个限制是，fMRI时间序列中的大多数噪声源都是非平稳的，可能会引起FC随时间的变化，即使使用最彻底的预处理技术也可能无法完全消除这些噪声。其次，白噪声以及具有与fMRI时间序列相匹配的统计特征的合成时间序列，可以在常见的FC指标中表现出与实际fMRI数据中观察到的一样大的波动。因此，滑动窗口分析应该伴随有适当的统计检验支持的假设。例如，不是简单地问FC在一次扫描中是否变化(以及变化多少)，而是询问特定区域之间的滑动窗口变异性范围在两个患者群体之间是否有显著差异。另一个问题涉及窗口大小的选择。理想情况下，窗口应足够大以允许稳健地估计FC并解析信号中感兴趣的最低频率，但又应足够小以检测潜在感兴趣的暂态。从经验上看，在常规采集中，30–60秒左右的窗口大小可以产生稳健的结果；Shirer等人报告说，认知状态可以从仅基于30–60s的数据估计的协方差矩阵中正确地识别，并且发现大脑网络的拓扑描述稳定在大约30s的窗口长度。随着窗口的缩小，估计的FC的信噪比降低，因为：(1)可用于计算FC的时间点更少， (2)测量由fMRI时间序列中越来越高的频率主导，其中由于血流动态响应的低通特性，BOLD信号的信噪比实质上减小。因此，滑动窗口FC的总体变异性随着窗口大小的缩小而增加，这一现象并不是大脑信号特有的。降噪策略和快速采集可能有助于降低噪声(并因此降低滑动窗口的变异性)。作为固定窗口大小的替代方案，可以估计FC中的变化点来划分窗口或使用多尺度方法。一个与静态和动态分析相关的进一步考虑是，如何最好地模拟fMRI数据，以揭示区域网络之间的关系。虽然本文综述的大多数研究都使用皮尔森(PeaRSon)相关作为FC指标，但已有研究表明，基于精度矩阵(逆协方差、捕获偏相关性)的方法在某些情况下可能会更好地恢复潜在的生物网络结构。未来的工作可以考虑将滑动窗口分析与网络结构的其他估计量相结合。总之，滑动窗口分析是研究动态FC的一个有价值的工具，尽管适当的处理、建模和统计检验是至关重要的，建议在解释结果时要谨慎。3.3 BOLD信号时间序列的非平稳性解释FC指标中的表观时间变化的一个挑战是，BOLD信号时间序列本身可能是非平稳的。例如，在对长时间(27分钟)静息态扫描期间的时间分辨FC的早期研究中，发现当被试变得昏昏欲睡时，BOLD信号的振幅会增加。在另一项研究中，与频率和自相关特性有关的静息态时间序列的赫斯特指数被发现受到前一项认知任务难度的调节，需要长达16分钟才能恢复到基线水平。BOLD信号时间序列的属性与FC的估计交织在一起。例如，如果BOLD信号的神经元成分相对于背景噪声水平短暂降低振幅，则由于信噪比降低，则其与其他区域的同步性的估计可能会降低。对于滑动窗口相关性分析，给定时间窗口内信号的功率谱和时间自相关性的变化可以改变统计自由度，如果不进行校正或调整，这也可以表现为相关性随时间的变化。这两个信号之一的非平稳性将影响它们之间估计关系的平稳性。因此，刻画时间序列本身的非平稳行为将有助于更全面地理解FC指标中的时间变异性。fMRI时间序列的近似1/f谱分布在选择窗口大小时也带来了理论上的困难，因为在任意选择的窗口大小下，(1) FC指标将由具有最高幅值的最低可分辨频率主导，(2)发生在更快时间尺度上的更高频率信号之间的关系在窗口内可能表现出非平稳性。考虑到这两个效应，可能不能充分地将两个1/f类信号之间的关系坍缩成每个滑动窗口的单个标量测量。作为替代，诸如时频分析的多分辨率分析可以提供跨时间尺度的FC动态的更完整的表征。然而，如上所述，这样的分析产生了大量的信息，有许多可能的方法来总结随时间变化的输出，但没有理论来控制哪些特征是最相关的。3.4 显著性检验适当的零分布的生成对于涉及动态FC的假设的统计检验很重要，并且通常可以使用自举和置换技术直接完成。在这些技术中，通过将观察到的检验统计量与在零假设一致的模型下生成的“自举”检验统计量的分布进行比较来确定显著性。指定合适的零模型高度依赖于手头的精确问题，现有研究中使用的方法也不同。例如，为了确定FC (用基于小波的相干性指标来量化) 是否比平稳关系表现出更大的变异性，Chang和Goverer使用向量自回归来模拟时间序列之间的线性和平稳依赖关系。作者从观测到的时间序列对来估计模型系数，然后合成数千个替代时间序列，在平稳关系的零假设下得到相干变异性的分布。在补充工作中，Handwerker等人通过在随机化相位的同时保持单个时间序列的振幅谱恒定，检验了滑动窗口时间序列的频率特性依赖于区域时间序列之间精确时序关系的假设。即使相位随机化消除了时序关系，滑动窗口相关性的周期性变化仍然存在，这意味着这种现象并不是BOLD信号数据所特有的。Allen等人也使用了相位随机化，但将其应用于滑动窗口相关时间序列(而不是原始的区域BOLD时间序列)，以检验当跨不同大脑区域的相关性的相位关系被破坏时可以区分FC状态的假设。作为相位随机化的替代方案，Keilholz等人在不同的会话和被试中置换时间序列，以创建保留原始数据时间特征的零分布。Sakoglu等人使用跨被试的Bootstrap方法来确定动态精神分裂症患者与对照组在静态与动态功能网络连通性方面的组间差异的显著性，并发现动态FC结果存在显著但不那么稳健的差异。开发保留原始信号的统计特性(例如，时间自相关和空间结构)的适当的零模型仍然是这一新兴领域的挑战。在试图理解动态FC的潜在重要性时，还需要报告效应大小的更多定量测量，用来替代或补充检验统计量/p值的结果。  4.解释BOLD功能连接的波动考虑到fMRI时间序列是有噪声的，并且动态分析中的每个时间观测值包含相对较少的独立数据点，因此随时间变化也就不足为奇了，并且变化的大小通常不会与模拟的随机时间序列的大小显著不同。然而，即使连通性变化的范围不超过偶然发生的范围，也可能是这样的情况，即连通性波动的时间序列跟踪有意义的神经现象，正如将从电生理数据中预测的那样。由于仅从静息态fMRI数据很难确定这一点，因此验证必须来自并行独立测量，例如电生理学、系统生理学和行为。

图3  评估滑动窗口功能连接(FC)和并行测量的变量之间的关系。对BOLD信号时间序列对(这里从两个网络“A”和“B”(左上)导出)执行滑动窗口FC分析，产生滑动窗口FC值序列(左下)。类似地，神经、生理或行为变量“x”(右上)的测量值可以在相同的滑动窗口(右下)中计算。然后，可以使用诸如线性回归之类的方法来比较两个滑动窗口时间序列，从而确定观察到的BOLD FC动态是否可以与变量“x”相关联。EEG，脑电图；GSR，皮肤电反应；HRV，心率变异性，LFP，局部场电位。4.1 电生理学先例最近的证据表明，神经活动的调节可能是动态BOLD FC观察的基础。因此，ICNs可能代表了内源性、自组织神经动力学的血流动力学表现，这些动力学已经通过单细胞、LFPs和体表EEG的电生理记录得到了广泛的表征。在电生理学文献中，人们很早就意识到自发活动具有显著的时空结构。神经信号已经被证明在不同的时间尺度上不断地结合、溶解、重构和重组，以形成自适应的活动模式。这样的过程被认为是感知、认知和行为的灵活性和力量的基础，在时间尺度上变化，以有效地处理当前(和未来)情况的不可预测方面，这些方面不能可靠地封装在固定的功能架构中。鉴于电生理记录可以更直接地检查神经活动，它们的相关特征和发现可能有助于解释动态BOLD FC现象。电活动的振荡构成了一种机制，通过这种机制，神经元群体可以通过同步相互作用，同时提供一个可用于感觉、认知和运动处理的时间参照系。它们的时空模式可以在固定的解剖结构内自组织和改变。最近在猕猴和啮齿类动物脑中的多区域记录记录了在多个时间尺度上功能网络的动态形成，表现为LFPs的相干波动。这些网络出现的时间尺度跨越所有典型频带(图4)。例如，gamma波段的远程相干性已被发现除了其他功能外，还可以指示预期奖励或注意、行为相关的视觉刺激的编码。因此，电生理信号在多个时间尺度上的短暂同步性的出现可能是清醒、有意识的人类BOLD信号连通性的时间变化的基础。

图4  综述最近描述的在动物研究中大规模同步局部场电位(LFP)活动中特定认知状态的快速时间尺度上出现的功能网络。每个面板(A-H)勾勒出大脑区域，这些区域已被证明在指示视觉注意、工作记忆、奖励期望、记忆提取或感觉运动整合的状态下参与空间选择性相干的远程网络。对于大多数例子，相干的LFP状态转化为单个细胞的同步尖峰活动。绘制的频率轴(左)表示观测网络的频率范围。对于广泛分布的、选择性的新皮层和皮层-丘脑网络，出现在超慢(<0.3 Hz)、慢(0.3–1 Hz)和delta(1–4 Hz)频率。虽然迟缓的血流动力学响应可能阻碍了fMRI直接测量大多数频段的电生理相位相干性，但低频BOLD波动可能反映了频段限制的皮层活动的振幅(功率)调制。在猕猴中，缓慢的振幅波动，特别是gamma频段，与静息态波动的频率(<0.1 Hz)相匹配，共享1/f频谱，并与BOLD信号时间序列显示出相关性。最近对大鼠同步LFP-fMRI记录以及人类皮层脑电图的研究发现，电记录之间的相关空间模式与BOLD FC相似。我们可以推测，交叉频率耦合可能在动态FC中起作用。缓慢而广泛的节律(例如0.02–0.2 Hz)的循环可能会改变较快(嵌套)振荡(delta到gamma)的功率/振幅，这些振荡负责分布式神经群体和大脑区域的时间整合(和分离)，从而改变同步模式，然后以BOLD FC的变化表现出来。4.2 使用并行独立测量进行解释4.2.1 同步EEG-fMRI头皮脑电图为了解“大脑状态”的内源性变化提供了一个非侵入性的电生理窗口。静息态的脑电节律本身是非平稳的，在振幅和相位上有持续的波动，跟踪警觉和认知状态的变化，因此可以用作探究RS-fMRI数据的自变量。有证据表明，脑电功率的波动与ICNs的时间序列相关，尽管文献尚未就两者之间的一致关系达成一致。也有证据表明，脑电不同频率功率的波动共同促成了RSNs的BOLD信号。虽然大多数研究检查脑电图与BOLD信号活动的相关性，但最近的研究已经开始将EEG的特征与FC的被试间和被试内的差异联系起来。Scheinga等人采用了一种心理-生理交互分析(PPI)来研究FC扫描内变化的脑电相关性，该分析检验了低alpha功率和高alpha功率条件下大脑区域之间关系的回归斜率是否不同。他们报告说，alpha功率的增加与视觉皮层内BOLD连接的减少以及视觉和默认模式区域之间负耦合的减少的关联。使用滑动窗口分析，Chang等人和Tagliazzucchi等人都证明了alpha功率与BOLD FC呈负相关关系，前者报告了默认模式和背侧注意网络之间与FC的关系，后者报告了广泛的AAL图谱定义的成对区域的这种关系。这两项研究，以及Allen等人，也观察到较慢的EEG振荡功率的增加表现出相反的行为，与FC的增加相关。Tagliazzucchi等人还报道了增加的gamma频带功率和增加的FC之间的相关性，Wu等人表明，睁眼和闭眼的静息态fMRI显示网络连通性的显著差异，这也与EEG alpha功率相关，Allen等人证明了不同的FC状态与EEG功率谱的可靠差异相关。总而言之，这些研究表明，在某种程度上，BOLD FC的变异性反映了神经元同步性的变化，这在很大程度上可能是由警觉状态的变化驱动的。因此，只要可行，同步记录EEG和静息态扫描可能是一种理想的做法，因为它可以帮助解释FC中被试内(和被试间)的实质性差异。4.2.2 同步LFP-fMRI动物模型可以进行侵入性的多模态研究，将神经活动的电测量与BOLD信号的间接反应进行比较，从而在解释fMRI和FC方面发挥了关键作用。在健康被试中，同时成像和记录的实验仅限于表面脑电，其深度敏感性和空间分辨率较差。然而，在动物模型中，植入的电极可以提供神经活动的局部测量。这些实验在技术上是困难的，而且记录往往局限于单一位点。然而，至少有两个小组使用多位点记录来研究BOLD信号相关性的神经基础。Lu等人发现，当麻醉水平不同时，左右体感皮层的相干delta振荡类似于BOLD相关。Pan等人发现，虽然高频LFPs (特别是gamma) 与局部BOLD信号的相关性最强，但左右体感皮层的delta和theta波段的带限功率(BLP)之间的相关性最好地预测了BOLD相关性。在随后的一项研究中，作者发现双侧体感皮层之间的滑动窗口BOLD信号相关性与gamma、beta和theta波段的滑动窗口BLP显著相关。Schölvinck等人使用静息态下清醒猴子的同步LFP-fMRI测量，发现从单个皮层部位测量到的gamma LFP功率波动与fMRI信号在空间上表现出广泛的互相关。这一发现表明，全脑fMRI信号的一个成分与神经活动密切相关。值得注意的是，滑动窗口分析显示LFP-fMRI耦合的强度不是恒定的，而是随着时间的推移变化很大。LFP-fMRI相关性的变化似乎取决于动物的行为状态，与睁眼相比，闭眼时的相关性更强。因此，神经血管耦合本身可能是动态的，并受制于行为状态，在解释FC动力学时引入了另一种层次的复杂性。4.2.3 生理和自主状态的同步测量对系统生理过程的测量，如皮肤电反应(GSR)以及在fMRI过程中经常监测的呼吸和心脏数据，除了对降噪有用之外，还可以潜在地阐明自主过程或唤醒的变化，这些变化可能是BOLD FC某些波动的基础。例如，心脏周期节拍间期的变异性(心率变异性HRV)是反映自主状态的稳健、非侵入性指标，而fMRI扫描中HRV的波动可以形成一个协变量，用来识别与自主控制有关的大脑区域。不同HRV水平的状态可以很容易地与自主神经系统活动的不同状态联系在一起；例如，HRV受到情绪凸显的背景的调节，而且BOLD FC的波动可能与自主神经系统张力的静息态波动相关。在一项探索这一可能性的研究中，使用与突显性和自主神经处理有关的种子区域，背侧前扣带皮层和杏仁核，进行了滑动窗口相关分析，以确定这些节点的FC的时间变化与在相同滑动窗口计算的HRV变化显著相关的区域。因此，心脏特征(HRV)的波动被用来确定FC波动的潜在自主神经相关性(图3)。在HRV升高的状态下，包括脑干、丘脑、壳核和背外侧前额叶皮层在内的一系列区域与dACC和杏仁核种子的耦合度变得更高。此外，FC的动态可以与主要与BOLD信号波动相关的动态中区分开来。HRV变化和FC变化之间的对应关系表明，自主神经张力的波动及其潜在的心理相关性导致了静息态连通性的变异性。然而，由于自主神经过程中的波动伴随着已知会改变BOLD信号动态的生理学变化，因此确定自主过程和BOLD信号动态之间的关系，特别是其动态特性是复杂的。可以基于心脏/呼吸波动和fMRI信号的非神经调制之间的关系的先验模型(即由于动脉CO2和血流量的系统变化)来应用预处理策略，从而在校正之后，BOLD信号及其随时间变化的FC更接近地反映局部神经元新陈代谢的波动。影响可能仍然存在，这是解释此类研究结果时必须考虑的。4.3 与行为反应的关系另一种理解和验证人类被试时变连通性的方法是将FC的变化与行为输出联系起来。例如，如果特定的网络配置可以与任务的更好表现联系在一起，这就提供了连通性的变化与大脑功能相关的证据。自发BOLD活动的刺激前振幅被发现可以预测被试随后的行为或感知，最近这些发现已经扩展到FC的刺激前测量。Thompson等人报告说，DMN和TPN的节点在任务执行之前的几秒短窗口(12秒)内的反相关性越大，(无论是在被试内还是在被试间)预示着更快的反应时间。两个网络之间的相对相关性比网络内信号的相对大小具有更强的预测性。这项研究进一步证明，以前通过静态分析任务表现有关的网络关系也可以在更短的时间尺度上预测表现。此外，一项基于ICA的研究表明，DMN和额顶网络的变化可以预测随后的错误，直到错误发生前30秒。因此，行为输出可以成为确定BOLD动力学显著性的有力工具。4.4 MEG信号的变异性MEG可以提供关于FC动态的补充信息。MEG通过记录生物磁场直接捕捉电生理活动。重要的是，生物磁场不会像电场那样受到组织电导率、介电常数和膜边界变化的干扰，因此可以更直接地定位大脑活动。此外，与fMRI相比，MEG的高时间分辨率使我们能够在行为相关的时间尺度上研究网络内和网络间的相互作用及其跨频率和跨时间的调制。然而，由于逆问题固有的不确定性，MEG的空间分辨率较低。这导致了伪相关性的出现，主要影响相邻节点。最近的方法学进展表明，静息态的MEG信号的缓慢BLP波动与静息态的BOLD fMRI信号有明显的相似之处。例如，ICN节点之间相互作用的不同频谱测量在~0.1Hz处出现峰值，支持自发BOLD波动的低频(~0.1 Hz)来自神经起源的理论。此外，MEG/EEG数据(见图5A)中估计的不同ICNs似乎具有独特的频谱特征；据报道，更强的交互作用是由背侧注意网络和运动网络中的alpha和beta波段振荡驱动的，而在默认模式网络中，相互作用涉及theta、alpha和beta振荡。

图5 A) 在高内部连通性 (最大相关窗口-maximal correlation windows, MCWs) 的特定网络分段(epochs)获得的MEG RSNs的空间地形图黄色：DAN；青色：DMN；粉色：腹侧注意网络(VAN)；红色：视觉(VIS)；绿色：躯体运动(MOT)；橙色：语言(LAN)；白色：不同网络共享的体素。B)左图：从β波段的BLP估计的MCW内的跨网络相互作用。矩阵是不对称的，因为每个网络(行)在其各自的MCWs期间估计了相互作用。当内部连通性较高时，DMN是相互作用最强的网络。右图：DMN具有很强的内部相关性(粗蓝线)。DAN(红色)内的内部相关性降低并部分解耦(细虚线红线)。DAN中的一些节点(例如，左PIPS)与DMN的节点(例如，PCC)耦合(粗绿线)。C)左：在MCWs以外的时期，DMN与其他网络(在β频段)的整体交互作用减弱，其中心性不再明显。右：当DMN的内部连通性低时，DAN可以有很强的网络内连通性，但与其他节点或网络的整合很少。对网络动力学的MEG研究表明，ICNs表现出高、低内部耦合的变化周期。随后的研究已经开始揭示控制网络内/跨网络的FC变异性的“规则”。例如，DMN (特别是它的后扣带回节点)被认为是与其他被研究的网络相互作用最强的网络，特别是当它的内部相干性很高时(图5B)。这种跨网络交互需要对在功能上与DMN耦合的其他网络中的一些节点进行部分解耦。然而，当DMN的内部相关性相对较低时，这种功能关系破裂(图5C)。这些数据表明，DMN承担着短暂整合系统的角色，很可能是通过beta波段同步。4.5 意识状态的调制如果动态FC是分布式心理活动的原因或持续结果，那么变化应该存在于认知加工水平受到显著影响的各种意识状态中。在生理(轻度睡眠和深度睡眠、催眠、冥想)、药理学(镇静、麻醉)和病理(昏迷相关状态)意识改变的范围内，已发现静态FC中特定的状态依赖变化。对静息态动力学的研究表明，在麻醉状态下，不同物种之间的FC在扫描内波动，因此这不能完全归因于意识的认知加工。这一发现得到了广泛的麻醉动物电生理学研究的支持，这些研究表明，自发动力学是由感觉信息引起的，而不是由感觉信息决定的，尽管如上所述，必须承认，BOLD的FC波动的存在本身并不表明功能相关的动力学，甚至不表明神经相互作用的真正非平稳性。通过比较不同状态(特别是在同一物种内)的FC动力学变化，可以获得进一步的洞察力。清醒的动物和麻醉的人体研究在技术上都是可行的。也可以检查更轻微的状态改变；例如，Rack-Gmer等人报告说，摄入咖啡因会导致滑动窗口相关性的变异性不同。应尽可能采用有助于控制与药物有关的混淆物的方法；例如，Lóngsjö等人利用麻醉剂右美托咪定的独特特性，在恒定给药期间允许从无意识状态快速恢复意识(通过触觉或言语刺激)，确保PET意识研究中两种状态的剂量一致。睡眠也可能为研究FC动力学的功能相关性提供独特的机会。4.6 来自大规模网络建模的洞察最近关于哺乳动物/人脑中FC的时间动力学的实证研究已经与几个大规模的自发神经动态计算模型的发展平行展开。这些模型被明确地表示为神经元网络，其元素(节点)实现兴奋性和抑制性细胞群体之间的局部或区域相互作用，其连接(边)表示区域间轴突通路，例如来自全面的纤维束追踪或扩散成像/纤维束成像。猕猴和人类大脑皮层的一系列静息态动态模型，对节点动力学和相互作用使用不同的实现方式，已经产生了一组基本一致的结果。首先，静息态的大脑活动被发现受到大脑SC的拓扑结构的约束，最明显的表现在SC与神经元信号波动的长时间平均值之间的关系。其次，在较短的时间尺度上，节点之间的功能交互表现出显著的变异性，在多个时间尺度上波动。第三，这些可变的耦合产生了一组丰富的功能网络，随着时间的推移，这些功能库不断地被重新访问或排练。第四，延迟和噪声共同促成了一种动态机制，在这种动态机制中，系统不断地脱离动态平衡，本质上导致了由一系列暂态组成的动态，在此期间，系统探索了其状态空间中围绕动态平衡点的一个区域。最后，模型不需要实现内部或外部驱动来触发网络波动——波动是稳定(确定性)和不稳定(噪声)事件持续相互作用的动态暂态。在其他高维系统中也观察到了从较快的动力学中出现额外的时间尺度，在这些系统中，它们被描述为“巡回”或“亚稳态”动力学。综上所述，计算建模进一步支持了FC中波动的存在，因此FC的时间依赖性，是大规模动态的一个特征，可以用于神经计算和保持稳健和灵活的认知。在模型化的功能体系结构中出现的动态结果是网络指标的明显的时间依赖性，例如节点中心性，它通常被用来表征高影响力的网络元素。该模型预测，特定区域作为网络枢纽的地位会随着时间的推移而变化。随着枢纽中心性随时间的变化，其他大规模和特定于节点的图形指标(如度数、模体分布、模块性和效率)也将发生实质性变化。由于这些指标密切相关，因此(使用经验数据和模拟数据)理清这些变化是独立过程的结果，还是反映存在于几个拓扑尺度上的底层架构更粗略的随时间变化的重组，这一点非常重要。4.7 可能的作用机制可以推测，BOLD FC的波动源于新皮层微回路本身的组织和连接的变化。具体地说，大尺度FC的变化和局部皮层柱的激活(去极化)状态的变化可以通过两条主要的、互补的路径相互作用：局部状态的变化可以是FC长期变化的源，或者局部状态的变化是远距离影响的反映，并因此反映更大网络的重构。研究表明，皮层微回路的激活反映在输出细胞的活动中，输出细胞将兴奋的变化传递到遥远的、相连的大脑区域。皮层回路中皮层深层的主要输出细胞形成高度隔离的子网络，这些子网络由它们的投射目标定义，各种机制可能以影响深层投射细胞放电的方式改变局部回路的激活(补充表1)。最近的一项研究表明，局部beta振荡强度的调制可能足以触发深层皮层子网络的动态重构(图6A)。对于一些深层细胞，beta振幅的增加伴随着放电的增加，而对于另一些细胞，这种关系相反。这种特定细胞的beta-to-rate映射的一个结果是它有可能索引功能网络中的交换器。如图6B所示，皮层输出层中共激活细胞组成的这种变化预示着beta振荡调制前后大尺度FC的变化。

图6  提出了利用beta振荡振幅变化对深层细胞进行子网络调制的方案。A)Canolty等人已经表明，在深层大脑皮层，单细胞的放电率与beta局部场电位振荡的振幅之间存在高度稳健的S型关系。一些细胞(细胞1和2)在高beta振幅(灰色阴影，左面板)时有较高的放电频率，而其他细胞(细胞3和4)在抑制beta振幅(灰色阴影，右面板)时有较高的放电频率。振幅到速率的映射在记录session之间是一致的。B)细胞特定振幅到速率的映射表明高beta振幅的状态(左面板)与选定的深层细胞的子网络的激活相一致。当beta振幅改变时，高放电率的细胞的子网络就会切换(右图)。该假设预测，对局部振荡功率的调制会导致激活投射位点的变化，以及远程功能网络连通性的相应变化。补充表1  作为大脑状态改变来源的神经生理回路成分的选择性概述。每种机制要么被证明影响目标区域之间的FC，要么它们的皮层投射系统具有不同程度的网络特异性，这表明它们可能是FC动态变化的来源。源结构和连接可以转换局部大脑状态和远程功能连接的机制描述网络状态变化的选择性参考文献Intra-cortical circuits皮层内环路多巴胺能(D1受体特异性)激活谷氨酸能皮层-皮层投射深层投射神经元的内在爆发机制第5层投射神经元切换低电位期和高电位期Noudoost and Moore, 2011Li et al., 2009Amzica and Steriade, 1995Thalamo-cortical circuits, reticular formation丘脑皮层环路，网状结构谷氨酸能皮层-丘脑传入活动增强丘脑中继细胞的直接兴奋(例如通过胆碱能激活)丘脑网状细胞激活的短暂抑制Hirata and Castro-Alamancos, 2010Poulet et al., 2012McCormick and Bal, 1997Locus coeruleus蓝斑核皮层或皮层下靶细胞的去甲肾上腺素能alpha 1受体的激活从皮层低电位期到高电位期的转变Bouret and Sara 2005Eschenko et al., 2012Carter et al., 2010Midbrain dopamine neurons (ventral tegmental area, striatum)中脑多巴胺神经元(腹侧被盖区、纹状体)多巴胺细胞的阶段性、突发性放电模式(例如，由T型钙电流介导)Cooper, 2002Drion et al., 2011Basal forebrain (nucleus basalis of Meynart, medial septum)基底前脑(Meynart基底核、内侧隔核)皮层第5层输出神经元的烟碱能激活胆碱能皮层投射神经元(毒蕈碱能和烟碱能)Poorthuis et al., 2013Goard and Dan, 2009Metherate et al., 1992.Hasselmo and Sarter, 2011DoRSal raphe nucleus中缝背核Serotonergic (5-HT) neuron activation5-羟色胺能(5-HT)神经元激活Dringenberg and Vanderwolf, 1997Puig and Gulledge, 2011Preoptic nucleus (ventrolateral preoptic area / median preoptic nucleus)视前核(腹外侧视前区/正中视前核)GABA能投射神经元到诸如外侧下丘脑和上行觉醒系统Lee and Dan, 2012除了局部皮层机制外，神经调节核团——已知会影响分布在不同脑区的激活水平——可能对空间受限的ICNs的动态重构有很大的贡献或调节。它们包括具有广泛神经递质的各种丘脑底核和脑干区域(补充表1)。这些核团大多与皮层部位双向连接，在慢频振荡时促进从低电位期到高电位期的转换，或通过皮层和丘脑-皮层门控机制诱导短暂的功能连接。目前，只存在两种网络调制路径的相关证据，并且不知道哪种类型的调制首先发生(例如，局部beta振幅增加或远距离诱导beta相位对齐)。在没有更多经验证据的情况下，动态FC和亚稳态FC周期(即不同的、反复出现的“状态”)与电生理学观察到的直接神经协调之间的关系尚不清楚。这些研究对于验证和解释目前和即将到来的结果将非常重要。 5.临床应用大多数生理和精神疾病已经破坏了大尺度的功能和/或结构特性。目前尚不清楚它们是疾病的原因还是后果，但临床人群可能表现出动态特性的显著变化，而后者实际上可能是许多观察到的功能障碍的基础。量化临床人群中的混乱的动力学可能会更好地理解这种疾病，更有针对性的药物治疗，并最终获得诊断或预后指标。此外，更好地理解疾病和动态之间的联系可以进一步增强我们对动态网络属性如何支持正常大脑功能的理解。在这里，我们回顾了精神分裂症、抑郁症和阿尔茨海默病的早期研究。5.1 精神分裂症关于精神分裂症静态连通性改变的报道不胜枚举。使用滑动窗口分析，Sakoglu等人报告说，当呈现听觉oddball任务刺激时，感觉、运动和额叶网络与其他网络(包括DMN)的接触较少，精神分裂症患者与健康对照组相比，连接的时频模式也有显著差异。在Allen等人引入的动态FC方法被应用于一大组精神分裂症患者(N>300)和健康对照。动态FC状态的K均值聚类显示，在一定的簇大小范围内(K=2–9)，健康对照组和精神分裂症被试的FC状态相似。然而，研究发现，健康对照组的FC窗口状态切换更频繁，表明精神分裂症患者倾向于徘徊在“弱”和相对“僵硬”的连接状态中，而健康对照组在不同的FC状态之间动态切换，因此在面对不断变化的任务需求时，可能会更快地招募必要的资源。使用静态FC方法无法检测到这样的发现，并强调了评估连通性动态变化的重要性。最近，在双相情感障碍患者身上也发现了类似的结果。5.2 重度抑郁症短暂的FC作为动态脑状态变化的标志，也符合目前抑郁症患者大脑活动的概念和发现。最近提出的一种模型将重度抑郁症概念化为一种偏向于“墨守成规”的不平衡状态转移，其中消极情绪状态似乎更难优先退出，这主要是由于注意力和加工偏差造成的。这样的模型表明，静态FC的改变可能是由于偏向于更频繁的低电位期，并预测与情绪相关的大脑动力学的下降，是由于自我诱导的情绪变化能力的减弱。初步研究结果支持了这样一种观点，即MDD患者关键大脑结构的静息态动力学可能发生了严重改变，从而为被试对外部或内部认知需求做出灵活反应的能力下降提供合理的关联。在这种情况下，分化激活的减少，与认知能力的减少相对应，也将在其他时间尺度上具有对应关系，例如静息态EEG中alpha同步性的一致降低。需要更多的工作来理解和概念化波动的情感/自主状态和大脑网络动力学之间的联系。5.3 阿尔茨海默病先前的报告发现，与健康对照组相比，阿尔茨海默病患者的静态FC测量发生了变化。Jones等人研究了自发活动动力学中的损伤，通过使用滑动窗口方法研究应用于FC图形表示的模块性指标(Q)的时变变化。作者报告了阿尔茨海默病患者和年龄匹配的健康对照组在DMN的不同子网络结构中的“驻留时间”的差异。更具体地说，后部DMN区域贡献较强的脑状态下的时间较短，而在以背内侧PFC成分为特征的状态时间更长。这是首批显示阿尔茨海默病患者的RS-fMRI改变超过平均FC指标的报告之一。因此，考虑到FC的时间特征可能会对阿尔茨海默病提供更准确的描述，这不仅可能导致更好地理解疾病的特征，而且还可能导致更好的诊断和预后指标。6.未来方向对ICNs内部和之间自发的FC变化的调查现在正在加速进行，对结果的解读持谨慎乐观的态度。然而，如上所述，对于研究的性质，包括根本原因、功能相关性、分析和解释，存在一些担忧和直接挑战。早期的工作在揭示宏观尺度上的动态FC方面提供了很大的希望，而且有多个研究方向可以进一步提高我们对这一现象的理解(见方框1)。方框1 开放式问题动态FC的神经起源、机制和功能是什么？动态FC在多大程度上代表了有意识的和无意识的或自主的过程？运动、生理噪声和扫描仪噪声对FC波动的影响是什么？如何最有效地消除它们？量化动态FC的网络及其节点的适当定义是什么？在静息或任务期间，FC是否经历确定性的时间序列？是否存在不断重复访问的有限网络配置集？这些可以在不同被试间重现吗？它们与潜在的基因型有什么关系？新的配置是在发育阶段还是成年阶段出现的？动态FC是由中央执行机构(如前额叶皮层)调节的，还是自组织的？脑干和皮层下结构在调节动态FC中扮演什么角色？FC的动态变化对网络图的创建和阈值设置，以及对使用时间优先测量(如格兰杰因果分析)的研究的解释有何影响？典型的静息态采集参数可能不会被优化以探索动态FC变化的所有方面。5-10分钟的扫描可能不足以考虑状态及其变化率的库。虽然最佳持续时间将取决于感兴趣的问题，但建议延长扫描的平均长度。同时监测生理过程(呼吸、心脏，甚至GSR)对于评估FC动力学将是至关重要的，因为它们有已报道的影响以及在动态分析中平均的数据点较少的事实。考虑到警觉状态和睡眠对FC的影响，同步记录EEG作为精神状态的指标可能也是可取的，因为它作为神经电活动的补充测量可以帮助模拟和解释动态BOLD FC。最近在MR脉冲序列和图像重建方面取得了进展，例如多波段成像、MR脑成像(MREG)和反转成像(InI)，它们允许更高的时间采样率(短TR)。高采样率可能有利于降低结构化生理噪声。然而，BOLD信号对代谢变化的响应是通过缓慢的血流动力学响应过滤的，因此，TR降低对描述快速神经事件的益处尚不清楚。然而，新的证据表明，FC可能存在于0.1Hz以上的fMRI信号成分中，这为未来的工作提供了一个有趣的途径。虽然上面讨论了许多用于分析动态FC的策略，但还有许多可能的扩展和未探索的途径。可以采用来自其他领域的技术，如电生理学(LFP分析)或计算机科学(模式识别)，这些技术为动态数据分析提供了各种各样的工具。可视化也是一个重要的开发领域，因为动态分析的输出具有多维特性。许多作者现在正在提交影片作为补充材料，展示FC是如何随着时间的推移而变化的。让读者检查动态以识别可能存在于数据中并未被大多数算法检测到的模式具有固有价值。然而，必须在数据透明度和信息压倒读者、阻碍解释之间取得平衡，因此，找到在保持关键特征的同时降低维度的方法将是卓有成效的。正在开发使研究结果可视化的创新方法；通过捆绑相似的边和使用基于表面的字形(surface-based glyphs)来展示连通空间的复杂性，以及其他学科开发的动态网络可视化工具(例如SONIA)，提供了一个可能的途径。最后，从用简单的描述性测量(如相关性)来检查FC的变异，转向更复杂的、生物信息丰富的生成模型，能够从fMRI数据中严格推断非平稳性功能网络活动，这将是至关重要的。通过直接电生理测量对自发脑活动的时间特征进行持续分析，以及跨状态、物种、疾病模型、药理学操作和病灶的进一步比较研究，有助于了解此类模型，并允许更深入地理解自发活动及其动力学。 总结：本文综述了动态功能连接的相关研究。静息态功能磁共振引起了人们对自发脑活动的极大关注，静态分析方法可能会持续下去，并继续提供有关正常和异常大脑组织的有价值的信息。但是，如果我们希望更全面地了解大规模网络活动，作者认为必须考虑和评估动态连接模式。最近的证据表明，这些现象可能是大脑功能的一种固有特性，与神经起源有关。然而，重要的是要记住，动态功能连接的研究目前还处于探索性阶段；在方法论和解释方面仍然存在大量问题，在研究人员能够以更标准化的意义上广泛应用这些工具之前，需要付出更多的努力来开发动态功能连接的计算方法和指标。然而，作者预计这一领域在未来几年将取得重大进展。事实上，它可能代表着大脑连通性研究的一个非凡的新前沿。 如需原文及补充材料请添加思影科技微信：siyingyxf或18983979082获取,如对思影课程及服务感兴趣也可加此微信号咨询。另思影提供免费文献下载服务，如需要也可添加此微信号入群，原文也会在群里发布，如果我们的解读对您的研究有帮助，请给个转发支持以及右下角点击一下在看，是对思影科技莫大的支持，感谢！微信扫码或者长按选择识别关注思影非常感谢转发支持与推荐欢迎浏览思影的数据处理业务及课程介绍。（请直接点击下文文字即可浏览思影科技所有的课程，欢迎添加微信号siyingyxf或18983979082进行咨询，所有课程均开放报名，报名后我们会第一时间联系，并保留已报名学员名额）：核磁：北京：第二十三届磁共振脑网络数据处理班（北京，9.17-22)第二届磁共振脑网络数据处理提高班（北京，9.23-28)第九届小动物磁共振脑影像数据处理班（9.11-16）第四十七届磁共振脑影像基础班（北京，10.22-27）第十六届磁共振脑影像结构班(北京，11.11-16)上海：第四届DWI提高班(上海，9.23-28）第三届磁共振脑网络数据处理提高班（上海，10.12-17）第十届任务态功能磁共振数据处理班（上海，11.2-7）第四十九届磁共振脑影像基础班（上海，11.16-21)重庆：第十八届脑影像机器学习班（重庆，9.12-17）第二十四届磁共振脑网络数据处理班（重庆，10.16-21）南京：第四十八届磁共振脑影像基础班(南京，10.10-15）第九届磁共振ASL数据处理班（南京，10.17-20）第二十届DWI数据处理班（南京，10.21-26）脑电及红外、眼动：上海：第十五届近红外脑功能数据处理班（上海，9.13-18)第三十二届脑电数据处理中级班（上海，10.20-25）第一届脑电机器学习数据处理班（B版本，上海，10.27-11.1）第十一届眼动数据处理班（上海，11.9-14)北京：第十九届脑电数据处理入门班（北京，10.10-15)第十届脑电信号数据处理提高班（北京，10.16-21）第十六届近红外脑功能数据处理班（北京，10.28-11.2）第三十三届脑电数据处理中级班（北京，11.3-8）重庆：第二十届脑电数据处理入门班（重庆，11.8-13)南京：第十八届脑电数据处理入门班（9.23-28）数据处理业务介绍：思影科技功能磁共振(fMRI)数据处理业务思影科技弥散加权成像（DWI/dMRI）数据处理思影科技脑结构磁共振成像数据处理业务（T1)思影科技啮齿类动物（大小鼠）神经影像数据处理业务思影数据处理业务三：ASL数据处理思影科技脑影像机器学习数据处理业务介绍思影科技EEG/ERP数据处理业务思影科技脑电机器学习数据处理业务思影科技近红外脑功能数据处理服务思影数据处理服务六：脑磁图（MEG）数据处理思影科技眼动数据处理服务招聘及产品：招聘：脑影像数据处理工程师（上海，北京）BIOSEMI脑电系统介绍目镜式功能磁共振刺激系统介绍此处给个“在看”及“点赞”，让更多朋友关注思影