一文认识大麻二酚（CBD）的抗肿瘤作用
一说到大麻，可能很多人会想到这是毒品大麻。其实，根据大麻中四氢大麻酚（THC）的含量不同，可以将大麻分为三种类型。工业大麻，又称汉麻，THC含量＜0.3%；毒品大麻，THC含量＞0.5%，介于二者之间的称之为中间型大麻。后两种大麻因为其具有精神活性，能使人形成瘾癖，且有药用和滥用倾向，属于中国严厉打击的范围。
大麻二酚（cannabidiol，CBD）是从工业大麻植物中提取的纯天然成分，具有抗痉挛、抗风湿性关节炎、抗焦虑、抗肿瘤等药理活性。
接下来重点来聊聊大麻二酚（CBD）在抗肿瘤中的应用。
（上图为内源性大麻系统示意图）(A)2-花生四烯基甘油(I，2-AG)和N-花生四烯基乙醇胺(II，AEA)两种内源性大麻素的化学结构，以及大麻二醇(III，CBD)和Δ9-四氢大麻酚(IV，Δ9-THC)两种代表性的外源性大麻素的化学结构。(B)内源性大麻素系统的信号转导途径示意图。2-AG和AEA是CB1和CB2的激动剂。其下游效应包括：(1)通过直接抑制腺苷酸环化酶(AC)和直接激活磷脂酶C(PLC)上调p42/p44丝裂原活化蛋白激酶(MAPKs)，导致神经元生长、白细胞介素产生和炎症。PKA：蛋白激酶A。PKC：蛋白激酶C。(2)激活p38MAPK，诱导炎症和细胞凋亡。(3)磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)/AKT和哺乳动物雷帕霉素靶点(MTOR)信号通路的激活。在一定条件下，这些内源性大麻素还可以通过相似的途径诱导转录、细胞存活、增殖和分化。此外，大麻素受体还可以调节离子通道，包括G蛋白偶联的内向整流钾通道(GIRKs)和电压(V)门控钙通道。
大麻二酚（CBD）是细胞色素P450(CYP)系统的已知抑制剂，能增强化疗药物的细胞毒性作用。研究证实，在紫杉醇常规化疗的基础上加入CBD只会增强卵巢癌细胞的抗增殖作用，而不会以任何方式阻碍化疗的细胞毒作用。此外，乳腺肿瘤学文献证明CBD不会减弱紫杉醇抑制乳腺癌细胞活性的效果。在使用CBD后对化疗药物卡莫司汀、替莫唑胺、阿霉素和顺铂的敏感性增加的胶质母细胞瘤细胞中也观察到了类似的结果。具体地说，对复发性多形性胶质母细胞瘤患者进行了1：1 CBD/THC加替莫唑胺的两部分随机、双盲、安慰剂对照研究。与安慰剂(550天比369天)相比，CBD/THC组的中位生存期显著提高，没有3级或4级副作用。大麻素还有助于减轻化疗相关副作用的负担，特别是对紫杉醇诱导的神经毒性具有保护作用。
有研究表明，CBD对包括三阴性乳腺癌TNBC亚型在内的高侵袭性乳腺癌细胞株的抗肿瘤活性。CBD显著抑制表皮生长因子(EGF)诱导的乳腺癌细胞的增殖和趋化作用。进一步研究发现，CBD可抑制EGF诱导的EGFR、ERK、AKT和NF-kB信号通路的激活以及MMP2和MMP9的分泌。此外，在不同的小鼠模型系统中证明了CBD对肿瘤的生长和转移有抑制作用。分子机制分析显示，CBD显著抑制肿瘤相关巨噬细胞在原发肿瘤间质和继发肺转移中的募集。CBD通过抑制EGF/EGFR信号和调节肿瘤微环境，通过新的机制抑制乳腺癌的生长和转移。这些结果还表明，CBD可以作为一种新的治疗方案来抑制包括TNBC在内的高度侵袭性乳腺癌亚型的生长和转移，目前这些亚型的治疗选择有限，预后差，生存率低。
外泌体和微囊泡(EMV)是一种脂质双层封闭结构，由细胞释放，通过蛋白质和遗传物质的转移参与细胞间的通讯。EMV的释放也与各种病理有关，包括癌症，其中EMV的释放增加与化疗耐药和促癌因子的主动转移有关。最近的研究表明，EMV抑制剂可以增强癌细胞对化疗药物的敏感性，减少体内肿瘤的生长。有报道CBD作为三种癌细胞释放EMV的有效抑制剂的新作用：前列腺癌(PC3)、肝细胞癌(HepG2)和乳腺癌(MDA-MB-231)。CBD显著减少了所有三种癌细胞系的外泌体释放，也显著地抑制了微囊的释放，尽管差异更大。CBD的EMV调节作用具有剂量依赖性(1和5μM)和癌细胞类型特异性。因此CBD可能是EMV介导的病理事件的一种新的、安全的调节剂。
体外细胞存活和集落形成实验分析CBD对HNSCC的细胞毒作用。RNA-SEQ用于确定CBD诱导细胞死亡的机制。采用小鼠异种移植模型测定CBD的体内效应。CBD处理显著降低HNSCC细胞的迁移/侵袭能力和存活率，且呈剂量和时间依赖性。HNSCC小鼠移植模型显示CBD具有抗肿瘤作用。此外，与CBD联合治疗可提高化疗药物的疗效。细胞凋亡和自噬过程参与了CBD诱导的HNSCCs的细胞毒作用。RNA-seq鉴定了与DNA修复、细胞分裂和细胞增殖相关的基因表达降低，这些基因参与了CBD介导的对HNSCCs的细胞毒作用。据此可以确定CBD是一种新的潜在的抗癌化合物，可用于HNSCC的单一或联合治疗。
大麻二酚与放疗有协同作用。关于放射治疗的影响，大麻素类被证明可以增加胶质瘤细胞的放射敏感性，反过来，当与放射治疗联合使用时，肿瘤体积也会大幅缩小。有研究报道9例胶质母细胞瘤患者在标准治疗的基础了，接受了纯CBD治疗，其中8例患者的生存时间为22.3个月，其中1例存活近4年，另1例近3年。
以下是1例仅服用CBD达到PR的肺腺癌案例。病人为81岁的肺腺癌患者，拒绝接受化疗和放疗并开始自行服用大麻二酚油，先是每天2滴，连续一周，然后每天9滴，持续一个月后，CT扫描显示纵隔淋巴结大小和数量显示减少。
目前有关大麻二酚（CBD)的抗肿瘤研究主要局限于临床前的基础研究，但这并不妨碍人们在临床中的应用。大麻二酚作为植物大麻素中最常见的非精神类药物成分之一，不会致幻成瘾，基本无不良反应，耐受性好，具有良好的安全性。越来越多的证据表明大麻二酚CBD对许多种不同的肿瘤具有促细胞凋亡和抗增殖作用，同时也具有抗迁移、抗入侵、抗转移作用，可能也有抗血管生成的作用。大麻二酚CBD在抗肿瘤方面出色的表现显示其很可能是癌症生长和扩散的高效抑制剂。