用干细胞复制人脑，产生“脑电波”

近日，加州大学洛杉矶分校（UCLA）的研究人员在《自然》旗下子刊Nature Neuroscience上展示了通过人类干细胞培养的大脑类器官，为影响大脑功能的神经系统疾病提供了有力的研究工具。

这些类似真实人脑的三维组织具有与真正人脑相似的复杂神经活动，还可以重现某些大脑疾病标志性的神经电活动模式。论文通讯作者、神经科学家Bennett Novitch教授指出：“这项研究表明，我们可以制造出与真实人脑组织相类似的器官，并用于准确复制人脑功能和疾病的某些特征。”

过去十多里，科学家们已经掌握了方法从人体中取出皮肤或血细胞，诱导它们成为多能干细胞（iPSC），然后引导这些细胞向任何一种类型的人体细胞转变，包括神经元。在一定的培养条件下，这些由干细胞衍生的细胞可以进一步聚集成团，模拟出人体器官的细胞组成和特性，形成所谓的“类器官”，就像微型人体器官一样。

不过，模拟人脑的挑战特别巨大。除了结构复杂之外，细胞之间还必须相互连接，具备发放电信号的功能，就像大脑中真正的神经元那样。

▲显微镜下的大脑类器官显示出分层的组织结构和不同类型的细胞（图片来源：参考资料[2]；Credit：UCLA Broad Stem Cell Research Center/Nature Neuroscience）

而且，健康的人脑细胞在响应刺激时不仅会发放电信号，还会产生神经振荡，也就是由神经元群体同步发放形成的脑电波。不同的脑电波模式对应于特定的活动，比如学习或睡眠。脑电波活动模式的异常则可能是某些神经疾病的征兆，这些神经疾病给患者带来了巨大的痛苦，从大脑外观结构上看却几乎是正常的。

大脑类器官是否具有足够的神经网络复杂性来模拟出这些功能？在这项研究中，科学家们给出了回答。

用健康人的皮肤细胞培养出大脑类器官后，研究人员使用探针进行了细胞外记录，并通过钙成像技术检测了神经细胞的电活动，由此收集到的数据类似于通过脑电图（EEG）得到的信息。从分析结果中，研究人员观察到了一系列神经振荡。“一旦知道如何控制这些大脑类器官出现何种神经振荡模式，我们或许最终就能模拟出不同的大脑状态。”Novitch教授说。

▲该研究通讯作者Bennett Novitch教授（图片来源：UCLA）

接着，研究小组利用了来自Rett综合征患者的细胞开发了大脑类器官。Rett综合征是一种基因突变引起的神经发育障碍，患者的大脑功能受到影响，有智力迟缓、刻板动作以及癫痫发作等表现。他们的神经振荡出现异常，显示出快速、混动的脑电波。

而研究人员用来自Rett综合征患者的诱导多能干细胞，进一步培养出大脑类器官后，同样观察到了高度异常的神经振荡，以及癫痫样活动。

研究人员给这些模拟Rett综合征的大脑类器官施加了一种实验性的治疗药物pifithrin-alpha，发现可以使类器官的神经活动趋于正常，癫痫相关的活动模式消失。“这是在大脑类器官中测试药物的第一个具体例子。”论文第一作者Ranmal A. Samarasinghe教授说，“我们希望以此为基础，更深入地理解人类大脑的生物学和大脑疾病。”

参考资料：

[1] Samarasinghe, R.A., Miranda, O.A., Buth, J.E. et al. Identification of neural oscillations and epileptiform changes in human brain organoids. Nat Neurosci (2021). https://doi.org/10.1038/s41593-021-00906-5

[2] Scientists develop brain organoids with complex neural activity. Retrieved Aug. 24, 2021 from https://newsroom.ucla.edu/releases/brain-organoids-complex-neural-activity