共晶体和盐
对于一些不能形成物理上稳定晶体的化合物，共晶体可能会提供形成稳定晶体的潜力，因为其中另一个分子的存在有助于结晶度的提高。此外，与母体分子的单组分晶型相比，特殊的共晶型可以提供其他优点：如在剧烈条件下的热稳定性以及优异的物理化学稳定性。
共晶体和盐的区别
共晶体与盐的区别通常基于晶体复合物中各组分之间的相互作用。只有组元之间通过氢键或范德华作用等非离子相互作用形成的晶体才被归类为共晶体，而通过组元之间的离子相互作用或质子转移形成的晶体才被归类为盐类。FDA在共晶的监管修订草案中给出了pKa差值的分类方法：
- 如果API和其共晶形成体具有ΔpKa（pKa (碱) - pKa (酸)）≥ 1，将有大量的质子转移造成电离和相对于共晶潜在的成盐可能性。
- 如果API和其共晶形成体具有ΔpKa （pKa (碱) - pKa (酸)）< 1，将有少量质子转移。如果满足该标准，API-共晶形成体应归为共晶。
共晶和盐之间的区别有时不是很明显，仅通过计算pKa差值的方法可能会导致误判，还需要详尽的表征手段（如下文所述）。
化合物A的共晶发现
化合物A开发用于治疗类风湿性关节炎和其他炎症性疾病，是一种弱碱性化合物。在筛选阶段发现，A水溶性较低(4.3μg/mL)，但具有良好渗透性，因此被归类为BCSII类化合物。1：对化合物A的游离碱进行晶型研究，发现了9种晶型，其中大多数为溶剂合物，最终得到一种无水稳定晶型并进行放大，但是因为极低的溶解度限制了生物利用度，因此首先考虑筛选相应的盐型。2：使用高通量进行众多酸的筛选，最终得到硫酸盐和磷酸盐的稳定无水无溶剂晶体。这两种盐型利于放大，表现出1:1的化学计量比，具有高熔点（对应高稳定性）、高均匀度、高结晶度和优秀的物理性质。3：对化合物A的pKa值滴定后确认该化合物具有很强的碱性，足以和常见的酸形成盐，因此得到的硫酸和磷酸固态形式被定义为盐。4：后来通过PH/溶解度曲线拟合的方法确认化合物A的pKa值为1.75，是一个极弱的酸。
- 硫酸pKa值：-3,1.99. 最大的ΔpKa=4.75＞3，主要存在形式为盐（硫酸氢盐）；
- 磷酸pKa值：2.15,7.2,12.4. 最大的ΔpKa=-0.4＜0，无法有效成盐。
5：化合物A的磷酸固体形式通过XRD确认后发现，化合物A和磷酸形成化学计量比为1:1的共晶。
共晶体的表征测试
虽然盐、共晶相比游离碱的熔点略低，但是对于热稳定方面已经足够。之后通过DSC和TGA确认盐和共晶均非水和溶剂合物。硫酸盐和磷酸共晶的表观溶解度均显著高于游离碱晶型，且两者相当。
除溶解度提高外，硫酸盐和磷酸共晶的溶解速率比游离碱晶型显著增加，使盐型或共晶型成为API最终形态的良好候选者。硫酸盐和磷酸共晶型在加速条件下都表现出良好的固态稳定性。即使在70°C和75%的相对湿度条件下放置3周后，化学纯度以及X射线粉末衍射(XRPD)和DSC分析的物理形态也没有变化。在相对湿度为10%RH~90%RH的条件下，在25°C进行吸附和解吸等温线测定。
- 磷酸共晶体的吸水率很低，在80%RH条件下，吸水率小于1%。
- 硫酸盐表现出中等的吸湿性，在80%RH时的吸水率约为2.4%。
共晶体即使在很高的相对湿度下也不吸湿，表明其稳定性优于硫酸盐类。通过以上的数据分析，由于共晶体具有良好的溶解度、高稳定性，并在在动物实验中具有很高的生物利用度，因此最终选择了共晶体作为药物的最终开发形式。
共晶结构的确认
单晶制备：共晶溶于醋酸，加入乙酸异丙酯，室温放置挥发几天后得到单晶。通过单晶的XRD图谱发现和共晶的粉末XRD图谱一致，说明该单晶的数据可以代表共晶体的数据。晶体结构表明，化合物A和磷酸分子形成典型的共晶结构，羟基和酰胺氧之间存在分子内氢键。
共晶体的工艺开发
由于化合物A倾向于形成溶剂合物，因此首先是找到一种合适的溶剂体系。乙酸/乙酸丁酯体系在商业化放大中遇到了问题：乙酸残留过高，而且乙酸还有和化合物形成溶剂合物的隐患，因此需要找到一种安全的可以商业化的工艺。最后筛选出2-丁酮/庚烷体系，该体系可以高收率（＞90%）、高均一性、高结晶度得到共晶体。在结晶过程中发现，体系中的水分对结晶产生很大的影响：水分增加导致结晶粒径变大，收率降低等，水分的增多会影响体系对共晶的溶解度，从而影响了体系的过饱和度。过饱和度低的体系导致较慢的结晶动力学，开始阶段的晶核较少，生长时间较长，导致大粒径的晶核产生；而饱和度过高的体系开始会大量成核，由于耗尽了体系的饱和度，晶体生长时间有限，导致体系晶核较小且均一。由Lasentec FBRM 测量的两种成核尺寸分布：上图小粒径快速成核主导；下图大粒径缓慢成核主导。
总结
尽管共晶具有潜在的优势，能够改善API的性能，不过在药物开发中，一般评估过所有其他形式都不可行的情况下，才会考虑到共晶。这可能是由于人们认为共晶的规模化和可制造性方面存在困难，以及人们认为通过非离子键合形成共晶会导致较弱的物理稳定性和较高的固态离解率。
不过该文中的最终优化工艺可以稳定放大到100kg级别，可以很好的满足商业化需求。共晶有着自身的一些特别优势，因此在开发其他形式的同时，共晶作为一种备选项，说不定会有意外惊喜。
参考文献：Development and Characterization of a Cocrystal as a Viable Solid Form for an Active Pharmaceutical Ingredient
