可治性罕见病—Castleman病
一、疾病概述
Castleman病(castleman disease，CD)又称血管滤泡性淋巴组织增生症或巨大淋巴结增生症，是一种少见的、淋巴结非肿瘤性增生的疾病，可仅累及单个淋巴结，也可累及全身，病因和发病机制不清，发病率较低，临床表现多样且无特异性，误诊率高，多为术后病理确诊，有关其最优的治疗方法以及预后也仍在进一步地研究中[1-3]。
二、临床特征
根据临床表现，Castleman病可分为单中心型和多中心型(Multicentric Castleman disease，MCD)，其病理类型可分为3类，透明血管型、浆细胞型和混合型。主要临床特征为：透明血管型最常见，约占全部病例的90%，发生在较年轻的患者，多发生在躯体中轴区域的淋巴结，以纵隔淋巴结最为多见，其他区域淋巴结也可发生，患者多无全身症状，肿块切除后可治愈。浆细胞型较少见，约占全部病例的10%，而且大多数是多中心型，通常疾病进展快，在年长的患者更常见，通常表现为全身淋巴结肿大、肝大脾大，并伴有全身症状，如发热、乏力、体重减轻、胸腹腔积液、皮疹、贫血和白细胞降低、红细胞沉降率（血沉）加快和免疫球蛋白增高等，预后相对鞍差。多中心型Castleman病常发生于有免疫缺陷的患者，少数患者若同时出现多发性神经病变、肝大脾大、内分泌病变、血清M蛋白和皮肤病变，则构成POEMS综合征。多中心型Castleman病临床常呈高度侵袭性病程，生存期较短，易伴发感染和向淋巴瘤转化，是常见的死亡原因，针对白细胞介素6（IL-6）的靶向治疗能有效改善此病的预后[4-6]。
三、诊断
根据单发或多发的无痛性淋巴结肿大、伴或不伴全身症状，以及特征性的组织病理学改变进行诊断，2013年中华病理学杂志[7]提出了各类型Castleman病的最低诊断标准（见下表）。
四、鉴别诊断
1、感染性疾病
包括局部感染和全身感染，都可以引起淋巴结肿大。由局部组织的急慢性感染引起的相应引流区域的淋巴结肿大，一般伴有红肿热痛的表现；由EB病毒、结核、伤寒、弓形虫、猫爪病等全身感染可引起淋巴结肿大，通过相应的病原学检查有助干明确诊断。
2、血液肿瘤性疾病
如白血病、淋巴瘤、浆细胞瘤、组织细胞增生症、噬血细胞性淋巴组织细胞增生症、血管免疫母细胞性淋巴结病等，多有发热、贫血、肝脾淋巴结肿大，骨髓和（或）淋巴结的病理检查有助于明确诊断。
3、自身免疫性疾病
如川崎病、全身型幼年特发性关节炎、组织细胞性坏死性淋巴结炎、系统性红斑狼疮等，可有发热、淋巴结肿大，还可伴有皮疹、关节肿痛、肝大脾大、血液、心脏、肾脏等全身多系统受累表现，完善的体格检查和血液免疫学及自身抗体的检查有助于明确诊断，淋巴结的切除活检有助于组织细胞性坏死性淋巴结炎的诊断。
4、遗传代谢性疾病
如尼曼-匹克病、戈谢病等，可有淋巴结肿大，但肝大脾大更明显，还可有神经系统的退行性变化，可通过骨髓涂片、酶学检测等明确诊断。
五、治疗
目前对Castleman病的治疗主要包括手术治疗、放疗、药物治疗和千细胞移植等。Castleman病的治疗方案选择取决于临床病理分型，对于单中心型患者，手术切除病灶治愈率高[8]，药物治疗有助于缓解多中心型患者的临床症状[9]。
对于单中心型CD，不论是透明血管型还是浆细胞型，外科手术治愈率可达90%．对于一些病灶不能完全切除或身体状况不宜手术的患者，可单纯放疗或联合放疗[5、8、10]。
对于多中心型CD．尚无标准治疗方案，目前的治疗包括免疫调节剂治疗、靶向治疗、化疗或自体干细胞移植、抗病毒治疗、手术治疗和放疗等。
1、免疫调节剂治疗
(1)糖皮质激素：可用于控制MCD患者的全身症状，对60%～70%的患者起效，有15%～20%的患者可达到完全缓解，但疗效不持久，且对HIV阳性的MCD患者无效[11]。
(2)沙利度胺：研究发现CD患者血清、受累淋巴结生发中心的B细胞及FDC中1L-6表达增加，且IL-6升高与发热、贫血、高球蛋白血症及C反应蛋白升高等临床表现有关[9]。沙利度胺可抑有效抑制IL-6和抗肿瘤坏死因子的表达，控制CD患者的临床症状。Starkey等[12]报道l例HIV+ MCD患者沙利度胺长期维持治疗，缓解期超过3年，不良反应较少。
(3)全反式维甲酸(ATRA)：具有抑制细胞增殖和IL-6依赖性细胞信号转导的作用，Rieu等[13]报道ATRA成功治疗1例HIV和HHV-8均阴性的MCD患者，但这仅限于个案报道，而且是ATRA与泼尼松（强的松）合用的。
2、靶向治疗
(1)1L-6受体拮抗剂：既往的研究显示，IL-6是Castleman病发病机制中的关键因子，Castleman病患者的血清IL-6水平明显升高，提示抑制IL-6可能是一个有效的治疗手段[14]。siltuximab是一种人鼠嵌合型抗1L-6单克隆扰体，2010年的临床研究[15]显示，23例HIV和HHV-8均阴性的CD患者接受了Siltuximab治疗，18例(78%)临床症状得到改善，而且大部分需激素维持治疗的患者接受Siltuximab治疗后可停用激素。2014年始美国FDA批准siltuximab( SYLVANT)用于治疗无HIV或人类疱疹病毒8（HHV-8）感染的MCD患者，剂量：每次11mg/kg，静脉应用，输注时间在th以上，每3周用一次[16]。另外，早在2000年，Nishimoto N就提出人源化抗人IL-6受体单克隆抗体托珠单抗(tocilizumab)可改善MCD患者的症状和生化指标[17]，后来Kawabata H等对更多病例的研究进一步证实了托珠单抗在MCD的作用。12例症状严重或糖皮质激素治疗无效的MCD患者接受了托珠单抗的治疗，11例MCD相关症状减轻，其中有3例完全缓解，患者对其耐受性好，8例接受托珠单抗持续治疗超过1年的患者，贫血、低蛋白血症都得到纠正，C反应蛋白水平降至正常，所有患者的血清IL-6水平都有显著下降，3例完全缓解的患者血清IL-6水平逐渐降至正常[18]。
(2)利妥昔单抗（rituximab．美罗华），是抗CD20的单克隆抗体。尽管HHV-8感染的浆细胞通常不表达高水平的CD20．但是利妥昔单抗可通过消除或减少HHV-8感染的B细胞池而对有HIV感染的MCD患者起效。治疗方案：每周1次，每次剂量是375mg/mz，静脉输注，至少连用4周，患者的临床缓解率可达67%～95%．耐受性好，并且可以降低患淋巴瘤的风险[19—23]。
3、化疗或自体干细胞移植
目前，对于大多数有症状的MCD患者，首选治疗是化疗，但无标准化疗方案，多基于非霍奇金淋巴瘤的治疗经验，疗效不甚满意。最常用的方案有COP(环磷酰胺+长春新碱+泼尼松)、CHOP(环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松)、CVAD(环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+地塞米松)或依托泊苷（VP-16）口服。常规方案治疗无效／复发的患者可以考虑自体干细胞移植治疗。HIV+ MCD患者由于存在免疫抑制，大剂量化疗的风险较大，故应慎重考虑[24]。
4、抗病毒治疗
以往研究表明HHV-8可能是MCD．尤其是HIV+MCD患者重要的致病因素。因此，抑制HHV-8复制可能会成为另一种治疗MCD有效的手段，但疗效报道不一。14例患HHV-8相关
MCD的HIV感染患者口服大剂量的齐乡夫定(600mg，q6h)和缬更昔洛韦(900mg，q12h)，疗程3周，86%的患者获得了临床症状的缓解，并且C反应蛋白、血浆白蛋白、血小板、IL-6和HHV-8的病毒负荷都有显著改善[25]。而Berezne等[26]报道5例同时合并HIV和HHV-8感染的化疗依赖性MCD接受西多福韦联合化疗后血清病毒量和临床症状均无改善。另外，每周应用IFN-a可作为HIV相关的MCD的维持治疗，其不仅有抗病毒作用，还可下调IL-6的表达[27]。
六、典型病例
患儿，女，来自江西鄱阳，2岁6个月时因“反复发热20余天，伴双下肢疼痛”在外院住院。当时入院体检：发现左颈部可扪及一黄豆大小淋巴结，肝脾无肿大，手足有硬性水肿。查血常WBC 10.25×109，N 58.6%，Hb 83 g，PLT 670×l09，CRP 127mg/L，查B超：双侧颈部、腹股沟、腋窝淋巴结肿大，肝、脾、胰、双肾（一），后腹膜、双侧锁骨上未见肿大淋巴结。心彩超：（一）。SF 232 ng/mL，ESR 111，RF(-)，肝肾功能：ALB 31.8 g/L↓，ANA、ENA( -)，EBV-IgM（一），弓形体、CMV、风疹、单疱、支原体、衣原体-IgM（一），TB-Ab（一），G试验（一），免疫球蛋白（一），细胞免疫：CD376.3%↑，CD4 44.1%↑，CD8 18,1%↓，CD4/CD8 2.44↑，CD19 5.59%↓，CD20 5.80%↓。血培养和骨髓培养均阴性，骨髓涂片：增生活跃，粒红比例正常，巨系增生活跃。骨髓白血病免疫表型分析：未见异常。双侧膝、踝关节X线：（一）。诊断川崎病，予丙种球蛋白治疗无效。
后查正电子发射一断层扫描(PET/CT)示：全身多处淋巴结胂大，2-氟-2脱氧葡萄糖(FDG)代谢增强，考虑淋巴瘤或其他淋巴系统病变（建议左侧腋窝淋巴结活检）。左侧腋窝淋巴结活检：淋巴结结构尚存，副皮质区增生伴免疫母细胞明显增生，局部见组织细胞、树突状细胞增生，部分组织细胞内见吞噬色素，小区内见不典型的肉芽肿形成，提示感染或接种后反应。经我院病理科会诊读片考虑：血管滤泡性淋巴结增生(Castleman病)，透明血管型，见多个树突状细胞增生灶。先后予万古霉素、美罗培南（美平）、氟康唑（大扶康）、阿昔洛韦等抗感染治疗，住院1个月，患儿仍持续发热后出院。
出院后患儿仍有发热，热型不规则，一直有手指脚趾肿痛，手足和面部曾出现过红斑样皮疹，可自行消退。出院3个月后来我院疑难罕见病门诊就诊，当时查体：患儿一般情况可，双侧颈部可及数枚黄豆大小淋巴结，无肝脾肿大，未见皮疹。
根据患儿病史、体格检查结果诊断：发热待查，结合抗感染治疗无效和多种病原学检查无阳性结果，排除感染性疾病；免疫学检查及自身抗体检查结果，无自身免疫疾病依据；骨髓涂片和淋巴结病理结果排除了血液肿瘤性疾病及一些遗传代谢性疾病；最后结合淋巴结病理会诊结果，考虑：Castleman病，多中心型，透明血簪型。
治疗及其转归：予泼尼松（强的松）0.5 mg/(kg.d)口服，l周后患儿体温渐降至正常，临床症状缓解，CRP降至17mg/L。1月后自行停药，停药1周体温复升，无手足肿痛和皮疹出现，查体无浅表淋巴结肿大和肝脾肿大，CRP升至27mg/L，重新加用泼尼松减量至0.25mg/(kg.d)，加药第2天体温即降至正常。2个月后泼尼松减量至0,25 mg/(kg.d)口服，病情稳定。后家长又自行停用泼尼松多次，或相同剂量改成隔天服用，一般在减停药1周内体温反弹，重新加用泼尼松0.5mg/(kg．d)后体温很快恢复正常，目前患儿病程已超过4年，泼尼松减用量是0.2mg/(kg．d)口服，无发热、皮疹等不适，体格生长发育可，血常规、CRP均在正常范围。