【综述】非结核分枝杆菌病治疗药物研究进展
作者：杨松 王乐乐 严晓峰 唐神结
单位：重庆市公共卫生医疗救治中心结核病研究室；首都医科大学附属北京胸科医院 北京市结核病胸部肿瘤研究所
引用本文: 杨松, 王乐乐, 严晓峰, 等. 非结核分枝杆菌病治疗药物研究进展 [J] . 中华结核和呼吸杂志,2021,44 (01): 44-49. DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20200227-00199
非结核分枝杆菌（NTM）种类繁多，NTM病的发病率和患病率持续增长，而治愈率低、病死率高，且药物治疗的疗程长、不良反应多、疗效和预后欠佳，特别是耐药患者的治疗面临挑战，亟需能提高治疗成功率的新药问世。本文重点评价NTM病的治疗新药和老药新用药的抗菌活性、疗效和安全性。
一、临床前期药物
（一）已完成体外抗菌活性研究的药物
1. DC-159a［7］：是新一代8-甲氧基氟喹诺酮类，对耐氟喹诺酮类的堪萨斯分枝杆菌亚种有抗菌活性，堪萨斯分枝杆菌、胞内分枝杆菌、鸟分枝杆菌、偶发分枝杆菌、龟分枝杆菌、脓肿分枝杆菌、MTB和耐多药MTB的标准琼脂稀释法检测的最低抑菌浓度（MIC）分别为0.125、4、2、0.25、8、16、0.06和0.5 μg/ml。
2. 哌啶醇衍生物1和吲哚-2-羧酰胺［8］：哌啶醇衍生物1（piperidinol derivative 1，PIPD1）和吲哚-2-羧酰胺作用于分枝杆菌膜蛋白3使分枝菌酸合成缺陷而杀菌，对脓肿分枝杆菌亚种有显著活性，1~2倍MIC下可降低100倍菌落形成单位，可阻止巨噬细胞内的细菌生长。
3. 氨硫脲衍生物［4］：虽然氨硫脲对NTM无活性，但氨硫脲合成衍生物可有效抗鸟分枝杆菌和脓肿分枝杆菌亚种，第二代氨硫脲类似物对脓肿分枝杆菌亚种有活性。
4. 奥马环素［9］：一种新型的四环素衍生物，对脓肿分枝杆菌、龟分枝杆菌和偶发分枝杆菌亚种有抗菌作用，MIC低于多西环素。
5. 泰地唑利［10, 11］：一种新型恶唑烷酮类药物，对线粒体蛋白合成的抑制作用强于利奈唑胺，对脓肿分枝杆菌亚种的MIC50和MIC90比 利奈唑胺低2~16倍。
6. 其他新药［4］：TP-271（四环素相关的新氟环素）的某些水杨酰胺酯和氨基甲酸酯体外对脓肿分枝杆菌亚种有活性。SQ109（1, 2-乙二胺类候选药）对偶发分枝杆菌亚种的MIC为4~16 μg/ml。SQ641（核苷类抗生素类似物）、ACH-702和甲氟喹对某些NTM有抗菌活性。
（二）进入动物实验研究阶段的药物
1. 吸入氯法齐明［12, 13］：氯法齐明吸入悬液（clofazimine inhalation suspension，CIS）可显著增加小鼠肺内浓度（口服的4倍以上）并减少急慢性小鼠肺内NTM。
2. PIPD1［8］：24倍MIC的PIPD1作用3 d后斑马鱼细菌负荷可降低1个log，被感染胚胎的存活率提高。
3. LCB01-0371［14］：一种具有环状氨基腙的新型噁唑烷酮类药物，对小鼠体内脓肿分枝杆菌亚种的抗菌活性与利奈唑胺相当。
二、临床Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ期研究药物
1. 环丙沙星［12］：Ⅱ和Ⅲ期临床试验结果表明，吸入脂质体环丙沙星可减少支气管扩张相关感染细菌的负荷，不良事件发生率与安慰剂组类似，耐受性好。
2. 新噁唑烷酮类：泰地唑利较利奈唑胺的安全性更好［10, 11］，LCB01-0371安全性评价的Ⅱ期试验正在韩国开展［15］。 3. 外源性一氧化氮气体（gNO）：120~200 ppm的gNO有抗菌活性，Ⅰ期试验结果表明160 ppm间歇性给药的安全性和耐受性较好［16］，160 ppm gNO（3次/d，5次/周）可显著清除脓肿分枝杆菌亚种。一项小样本的同情性使用研究结果表明，使用后细菌负荷减少，目前正进行Ⅱ期试验研究［12］。
三、已上市的药物
1. 氟喹诺酮类：莫西沙星对堪萨斯分枝杆菌、胞内分枝杆菌和鸟分枝杆菌亚种敏感度分别达100%、91%和64%［17］，对胞内分枝杆菌亚种有较好的抗菌活性［15］。含莫西沙星方案治疗的成功率达29%［18］。左氧氟沙星和克拉霉素可显著改善杏林分枝杆菌亚种肺病症状［19］。环丙沙星和莫西沙星推荐用于脓肿分枝杆菌和蟾分枝杆菌亚种、MAC肺病的治疗［6, 20］。虽然莫西沙星与氯法齐明、贝达喹啉、德拉马尼和大环内酯类均可延长QT间期，但单用或联用治疗NTM病是相对安全的［21］。
2. 大环内酯类：对MAC、偶发分枝杆菌、龟分枝杆菌和脓肿分枝杆菌亚种均有较强的抗菌作用［22］。克拉霉素与利奈唑胺、莫西沙星、阿米卡星、万古霉素和替加环素有协同作用［23］，与利福布汀和替加环素联合有较强的协同作用［24］，与氯法齐明或阿米卡星对MAC分枝杆菌、脓肿分枝杆菌和龟分枝杆菌亚种有100%的协同作用［23］。脓肿分枝杆菌肺病患者痰培养的阴转率达93%［25］。但需注意恶心、呕吐、反酸、QT间期延长、胆汁淤积性肝炎、耳鸣、耳聋或头痛等不良反应［21, 26, 27］。 3. 贝达喹啉：对多种NTM的体外抗菌活性较强［7, 28, 29］。Philley等［30］超说明书使用贝达喹啉治疗10例MAC或脓肿分枝杆菌亚种肺病患者，50%患者1次或多次痰培养转阴。但由于NTM对其耐药率高（7/16，43.75%），治疗难治性NTM病的作用尚待确定［31］。可出现恶心、关节痛和厌食、QT间期延长等不良反应［21］。 4. 利奈唑胺：对鸟分枝杆菌和脓肿分枝杆菌亚种体外活性较弱，利奈唑胺与阿米卡星对脓肿分枝杆菌亚种有强协同作用，利奈唑胺与阿米卡星，利奈唑胺与替加环素对马赛分枝杆菌亚种有强协同作用；利奈唑胺和莫西沙星或左氧氟沙星具有协同作用。但目前该类药还未推荐用于NTM混合感染的标准方案中。个案报道显示，利奈唑胺和泰地唑利可改善MAC和堪萨斯分枝杆菌亚种混合感染者的临床症状和影像学表现，可用于利福平耐药患者的治疗［10］。利奈唑胺治疗NTM病有效性和安全性的Ⅳ期临床试验正在曼谷进行。需注意长期应用的胃肠道反应、骨髓抑制、周围和视神经炎的不良反应［2］。 5. 阿米卡星：阿米卡星脂质体吸入悬液（ALIS）可促进巨噬细胞摄取和穿透生物膜，减少全身暴露［32］，耐受性好［33］。2017年国外指南推荐阿米卡星吸入治疗难治性NTM肺病［6］，Ⅱ期随机试验结果表明痰培养阴转率较高，可改善6分钟步行距离［32］；6个月疗效的Ⅲ期临床研究结果显示痰培养转阴率显著改善［34］。ALIS已成为美国食品药品监督管理局批准治疗难治性NTM肺病的首个药物［35］。 6. 氯法齐明：对难治性NTM肺病有效且耐受性较好［33］，可显著提高肺移植术后脓肿分枝杆菌亚种感染的疗效［36］。两项关于联用大环内酯类、乙胺丁醇和氯法齐明治疗方案的队列研究结果显示，87%和99%的NTM肺病患者痰培养转阴［3］，且转阴率（100%）高于利福平、大环内酯类和乙胺丁醇联用（71%）［37］。氯法齐明可显著改善NTM肺病的疗效、缩短疗程和预防复发［9］，但有研究结果显示，HIV阳性MAC患者的病死率升高，故不推荐用于此类患者［35］。用药后可表现皮肤变色、干燥、对阳光过敏、胃肠道、神经病变或QT间期延长等不良反应［3, 21］。 7. 替加环素：2005年美国食品药品监督管理局批准替加环素用于治疗NTM病，且其对四环素耐药菌株有效。4倍浓度稀释的替加环素对四环素敏感株活性强于四环素、多西环素和米诺环素［7］。可使17.4%的脓肿分枝杆菌亚种肺病患者获得细菌学改善，86.2%和59.3%患者的症状和影像学改善［38］。 8. 其他新药：普托马尼对堪萨斯分枝杆菌亚种有拮抗作用［7］。德拉马尼对快速或缓慢生长NTM的抗菌作用均不强［39］，除堪萨斯分枝杆菌亚种外所有NTM的MIC值较高，但目前尚缺乏疗效和安全性资料［7］。
四、已上市药物的抗菌活性
目前的研究结果表明，对堪萨斯分枝杆菌的抗菌活性最强的是莫西沙星，其MIC为0.06 μg/ml，其次为德拉马尼（0.1 μg/ml）、利奈唑胺（≤0.25~2 μg/ml）、贝达喹啉（<0.5 μg/ml）、克拉霉素（0.5~1.0 μg/ml）和氯法齐明（0.5 mg/L）［22, 40, 41, 42, 43］。贝达喹啉对偶发分枝杆菌和龟分枝杆菌的MIC为0.031和0.062 μg/ml，其次为克拉霉素（2和0.125 μg/ml）［42］和氯法齐明（<1 μg/ml）［4］、利奈唑胺（1~32和0.12~64 μg/ml）［44, 45］。克拉霉素抗MAC的MIC为0.25~4 μg/ml，比阿米卡星强（2.4~6.2 μg/ml）［22］。贝达喹啉对脓肿分枝杆菌活性较强，其MIC值为0.062 μg/ml［46］，其次为替加环素（<0.5 μg/ml）［47］、氯法齐明（MIC≤1 μg/ml）［41］、利奈唑胺（1~32 μg/ml）［48］。贝达喹啉具有显著的针对耻垢分枝杆菌的抗菌活性（MIC为0.65 mM）［49］。替加环素抗耻垢分枝杆菌、鸟分枝杆菌、海分枝杆菌、龟分枝杆菌的MIC均<0.5 μg/ml［47］。新型大环内酯类抗蟾分枝杆菌的MIC为0.5 μg/ml［22］。Aguilar-Ayala等［50］发现，贝达喹啉对大多数NTM具有较强的抑菌效果，对慢生长的鸟分枝杆菌活性最高，MIC50和MIC90值分别为0.03和16 μg/ml；对所有慢生长分枝杆菌（鸟分枝杆菌、胞内分枝杆菌、奇美啦分枝杆菌和堪萨斯分枝杆菌）的MIC为0.007~0.03 μg/ml［46］。目前已上市的抗NTM药物对不同菌种均显示出较好的抗菌活性，临床可根据细菌培养结果选择合适的治疗药物。
五、可引起QT间期延长的药物
目前，治疗NTM病通常采用大环内酯和氨基糖苷类注射剂。虽然有完善的国际指南进行指导，但疗效并不理想。与结核病相比，NTM病治疗时间更长、过程更复杂，因此，不良反应发生率也更高。标准的多药联合治疗，除导致肝肾功能损伤、听力损害等，还可产生严重的不良反应，导致患者依从性差，治疗中止。因此，治疗过程中应提高警惕，进行仔细监测［51］。
氟喹诺酮类中莫西沙星的心脏毒性、引起QT间期延长风险最大；氯法齐明可引起QT间期延长10~20 ms；德拉马尼可引起QT间期延长5~15 ms，且在治疗的第8周达到峰值；贝达喹啉可平均延长QT间期10~15 ms，延长的最大值通常发生在治疗的第12~16周，目前未发现心律失常或心脏相关不良事件和与心脏毒性相关的死亡事件；新型大环内酯类为强效CYP3A4抑制剂，可能因增加延长QT间期药物的血药浓度而增加QT间期延长的风险；氨基糖甙类药物如阿米卡星的使用可导致电解质紊乱，也可间接引起QT间期延长［52］。初步研究证据表明，贝达喹啉与德拉马尼联合使用是安全的，且可提高治疗有效性［51］。Sarin等［53］发现，53例接受贝达喹啉与德拉马尼联合治疗的患者中，仅1例QTcF>500 ms。Ferlazzo等［54］发现，28例贝达喹啉与德拉马尼联用患者中无QTcF>500 ms的患者，其中4例（14%）QTcF较基线超过60 ms。贝达喹啉与德拉马尼联用不一定会发生QT间期延长的叠加效应。研究发现，贝达喹啉与氯法齐明联用以及合并低钾血症可能与QT间期延长相关，患者出现QT间期延长的程度更高；QT间期延长>500 ms的患者中，有1例并发低钾血症。在NTM病治疗过程中，可能同时存在多种引起QT间期延长的危险因素，因此，应重视联合用药适用患者的筛选，在治疗开始前对患者进行充分评估，根据患者的实际情况选择个体化干预方式和治疗药物，并且在使用延长QT间期的药物时密切监测心电图，可以最大程度降低QT间期延长范围。但目前尚无以上药物引起QT间期延长强弱程度比较的相关资料，各种抗NTM药物联用引起QT间期延长的情况仍需进一步探讨。
六、治疗策略建议
区分NTM肺病和结核病很重要，因为抗结核一线治疗药物对NTM的疗效较差，目前已知链霉素、阿米卡星、氟喹诺酮类和四环素对慢生长分枝杆菌和快生长分枝杆菌的部分菌株有效。虽然乙胺丁醇是最有效的抗NTM药物，但其耐药率较高（约42%），而耐多药NTM（可对5种或以上耐药）的出现使治疗更加复杂化。因此，英国胸科学会指南建议，对不同种类NTM应使用不同的药物组合方案，如利福平、乙胺丁醇和新型大环内酯类（或阿奇霉素）治疗MAC和堪萨斯分枝杆菌肺病，阿米卡星、替加环素、亚胺培南和大环内酯类治疗脓肿分枝杆菌肺病。但应注意，脓肿分枝杆菌复合感染对抗生素耐药程度高，治疗效果比耐多药结核病更差，但与广泛耐药结核病疗效相当［55］。
近年来出现了多种治疗NTM的不同作用机制和改变用药途径的新药，基于其长期全身应用的不良反应、肺内病灶局部药物浓度欠佳等问题，目前的重点研究领域集中于氟喹诺酮类、噁唑烷酮类、氨基糖苷类、乙二胺类、新型四环素类、氯法齐明及其吸入制剂的开发，这些药物为NTM病治疗方案的选择提供了可能。目前的研究结果显示，莫西沙星、大环内酯类、替加环素、贝达喹啉及氯法齐明、阿米卡星、环丙沙星和ALIS等联合吸入疗法疗效和耐受性较好。因此，阿奇霉素、阿米卡星、氯法齐明、环丙沙星和gNO等吸入制剂的开发和临床应用研究将可能成为新热点。但已上市的药物，如莫西沙星、新型大环内酯类、贝达喹啉、利奈唑胺、氯法齐明、替加环素等对NTM的不同菌种均具有较好的抗菌活性，但由于NTM病疗程长，治疗药物均为广谱抗生素，且常采用多药联用，因患者抵抗力低等原因，易诱发二重感染，因此，在治疗过程中应密切监测患者情况，提前预防及进行相应的对症处理。 此外，利用新型药物或化合物、药用植物提取物、动物源性抗菌产品以及与其他抗生素的联合均取得了很好的效果［55］。许多研究通过体外（肉汤培养）、巨噬细胞和斑马鱼模型了解现有药物和新药的协同作用，对新药、药代动力学/药效学数据和各种模型进行验证，积极推动NTM病新药的研发，但将这些研究从体外转化到体内仍然具有挑战性［56］。调节宿主反应药物再利用的宿主导向治疗（HDT），可能具有提高NTM病的疗效和（或）缩短治疗时间的潜力，有助于改善NTM病的管理［51］；增强免疫功能可能是除药物治疗外的重要辅助治疗方法，干扰素在NTM病免疫治疗中的应用已经取得了较好的效果［55］。有研究发现，NTM肺病患者血清维生素A和E水平显著降低，且维生素A缺乏的NTM肺病患者感染风险增加11倍［57］，血清硒和锌也显著降低［58］，表明维生素和微量元素缺乏与NTM感染有相关性，提示营养支持可能发挥一定的治疗作用，值得进一步深入研究。 开发新的NTM病治疗药物的重点是研发能够缩短疗程和提高疗效的新药，但新药的开发尚存在许多问题，如药物疏水性、天然耐药性、获得性耐药、杀菌活性低、体外MIC测定与临床结果相关性差、药物渗透力差、NTM进入细胞和吞噬细胞等，均可影响药物的疗效［55］。 目前，治疗NTM病新药的疗效比较、抗菌活性强弱排序的相关系统研究较少，且各种药物引起的不良反应比较研究也不足，因此，仍需大量对新药的联合治疗新方案、缩短疗程、扩大样本量和扩大适应证的多中心前瞻性随机对照研究，对药物的疗效、不良反应进行更深入的探讨。
参考文献（略）