专家述评：《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》解读
自2015年《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》（以下简称《指南2014》）发布以来，急性缺血性卒中的诊断与治疗有了较大进展，随着急性期血管再通治疗的大型随机对照临床试验及高质量Meta分析，以及轻型脑卒中与短暂性脑缺血发作（TIA）双联抗血小板治疗的随机对照临床试验结果的公布，产生了许多改变临床实践的新的循证医学证据，特别是在静脉溶栓和血管内治疗扩大适应证方面取得了长足进步。2018年，美国和欧洲相继更新缺血性卒中急性期管理指南，对血管再通治疗进行修订。在此背景下，我国于2018年9月发布了《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》（以下简称《指南2018》），分别对静脉溶栓治疗、血管内治疗、急性期轻型脑卒中与短暂性脑缺血发作双联抗血小板治疗及其他内容进行修订和增补，同时写入急性缺血性卒中急救救治体系建设、脑卒中后情感障碍及早期康复治疗等内容。本文通过回顾相关临床研究证据对《指南2018》修订与增补的内容进行解读。
修订与增补内容
一、血管再通治疗
在《指南2014》中，发病3-4.5小时时间窗内、年龄>80岁的患者为静脉溶栓治疗的相对禁忌证。《指南2018》删除了相关内容，修订为发病3-4.5小时时间窗内、年龄＞80岁的患者，经详细评估风险与获益后，在做好医患沟通的情况下，推荐静脉溶栓治疗。同时新增了对超静脉溶栓时间窗的处理方法，如果超静脉溶栓时间窗的患者符合血管内治疗条件，应尽快施行血管内治疗；不符合血管内治疗条件者，则应结合多模态影像学检查结果，决定是否进行静脉溶栓治疗（II级推荐，B级证据）。
2. 血管内治疗推荐强度的增加
在《指南2018》中，对于符合静脉溶栓治疗条件的患者，阿替普酶静脉溶栓仍是首选方法，但是对于发病6小时内能够完成动脉穿刺的颈内动脉和大脑中动脉M1段闭塞患者，经严格的临床和影像学评估后，可进行血管内机械取栓治疗，推荐等级从原来的I级推荐、B级证据上升为I级推荐、A级证据；对于同时满足静脉溶栓和动脉取栓的患者，推荐静脉溶栓桥接动脉取栓治疗，推荐等级为I级推荐、A级证据。
与此同时，经严格的临床和影像学评估，血管内治疗的时间窗由原来的6小时延长至24小时。对于发病6-24小时的前循环大动脉闭塞患者，经严格的影像学检查，符合DAWN研究和DEFUSE3研究纳入标准者，可以施行血管内治疗，发病后6-16小时治疗的推荐等级为I级推荐、A级证据，发病后16-24小时治疗为II级推荐、B级证据。
二、缺血性卒中早期二级预防
对于接受静脉溶栓治疗的患者，《指南2018》仍推荐发病24小时后予阿司匹林150-300mg/d口服，急性期后以预防剂量50-300mg/d口服，而对于合并其他疾病的患者，在充分评估获益高于风险的情况下，可考虑发病24小时内应用阿司匹林（I级推荐，B级证据）。同时新增了未接受静脉溶栓治疗患者的抗血小板药物二级预防内容：轻型缺血性卒中［美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分≤3分］发病24小时内早期采取阿司匹林75mg/d和氯吡格雷（第1天300mg/d，第2-21天75mg/d）双联抗血小板治疗21天（I级推荐，A级证据）。
三、其他
《指南2018》新增了急性缺血性卒中急救救治体系的内容，建议卫生管理部门建立分级诊疗系统，以及相应认证、考核和质量改进体系，推荐等级为I级推荐、C级证据；建议医院开通脑卒中绿色通道，加强与急救转运系统联系以建立有效的转运机制，医院建立绿色通道，有条件的医院建立远程脑卒中诊治系统，推荐等级为I级推荐、C级证据。此外，还增加了关于加强缺血性卒中后情感障碍评估和干预的内容。
临床研究证据
一、静脉溶栓治疗
除外从扩大时间窗和年龄范围拓展适应证寻找潜在的可能受益者，研究者们还试图采用多模态影像学检查更精确地筛选适宜接受静脉溶栓治疗的患者。2018年，WAKE-UP研究显示，DWI-FLAIR成像不匹配的急性缺血性卒中患者，即DWI高信号而FLAIR成像正常者，仍可从静脉溶栓中获益。提示经多模态影像学筛选的患者，尤其是发病时间不明者，静脉溶栓仍有可能使其获益。
二、血管内治疗
2015年，N Engl J Med连续发表血管内治疗急性缺血性卒中的多中心随机对照临床试验（MR CLEAN）、前循环近端闭塞小病灶性卒中的血管内治疗并强调最短化CT扫描至再通时间临床试验（ESCAPE）、血管内机械取栓作为急性缺血性卒中血管内主要治疗试验（SWIFT PRIME）、延长急性神经功能缺损至动脉内溶栓时间的临床试验（EXTEND-IA），以及前循环大血管闭塞致急性脑卒中8小时内SolitaireFR支架取栓与内科治疗随机对照临床试验（REVASCAT），结果均证实急性缺血性卒中发病6小时内行静脉溶栓治疗桥接血管内治疗安全、有效。2018年，N Engl J Med又相继公布DAWN研究和DEFUSE3的研究结果。前者根据CT灌注成像（CTP）或DWI序列与年龄、NIHSS评分失匹配作为筛选条件，纳入符合以下标准的急性缺血性卒中病例：（1）颈内动脉颅内段或大脑中动脉近段闭塞，年龄≥80岁，NIHSS评分≥10分，梗死灶体积<21ml。（2）年龄18-79岁，NIHSS评分≥10分，梗死灶体积<31ml。（3）年龄18-79岁，NIHSS评分≥20，梗死灶体积31-51ml。其结果显示，急性缺血性卒中发病6-24小时接受血管内治疗+标准治疗的患者，疗效明显优于单纯接受标准治疗者。DEFUSE3研究根据CTP、灌注成像（PWI）或DWI序列显示的缺血半暗带作为筛选条件，其纳入标准为：颈内动脉颅内段或大脑中动脉近段闭塞，最初梗死灶体积（核心缺血区）<70ml，低灌注区/梗死区≥1.8且不匹配区（缺血半暗带）绝对体积≥15ml。结果显示，急性缺血性卒中发病6-16小时接受血管内治疗+标准治疗的患者，疗效优于仅接受标准治疗者。因此，《指南2018》提升了血管内治疗的推荐等级，对于发病>6小时、经严格的影像学评估、条件适宜的急性缺血性卒中患者，推荐血管内治疗。
三、抗血小板治疗
2013年，Wang等的氯吡格雷联合阿司匹林治疗急性轻型脑卒中或短暂性脑缺血发作试验（CHANCE）显示，对于NIHSS评分≤3分的轻型脑卒中和ABCD2评分≥4分的短暂性脑缺血性发作患者，发病24小时内开始阿司匹林和氯吡格雷双联抗血小板治疗并维持21天，有效降低治疗后90天的脑卒中风险且不增加颅内出血风险。2018年，N Engl J Med发表氯吡格雷联合阿司匹林治疗急性缺血性卒中和高危短暂性脑缺血发作患者的POINT试验结果，其结论是：对于NIHSS评分≤3分的轻型脑卒中和ABCD2评分≥4分的短暂性脑缺血发作患者，发病12小时内开始予以阿司匹林和氯吡格雷双联抗血小板治疗并维持90天，虽可以有效降低治疗后90天的脑卒中复发风险，但是增加颅内出血风险。综合上述两项研究结果，《指南2018》推荐，对于未接受静脉溶栓治疗的轻型缺血性卒中患者，推荐发病24小时内联合应用阿司匹林和氯吡格雷双联抗血小板治疗并维持治疗21天。
四、脑卒中急救救治体系
中国国家卒中登记（CNSR）II期临床试验显示，2012-2013年，来自219家医院的19604例急性缺血性卒中患者发病至就诊的中位时间为22小时，远超出静脉溶栓时间窗，是我国静脉溶栓治疗率较低的重要原因。同期来自美国的数据显示，急性缺血性卒中发病至就诊的中位时间仅58分钟，且通过急救医疗服务（EMS）可以显著缩短发病至就诊时间（onset-to-door time）、就诊后检查时间（door-to-imaging time）、就诊至治疗时间（door-to-needle time）和发病至治疗时间（onset-to-needle time），使时间窗（3-4.5小时）内的静脉溶栓治疗率显著提高。2018年，美国心脏协会（AHA）/美国卒中协会（ASA）急性缺血性卒中患者早期管理指南也再次强调急救医疗服务的重要性，对院前脑卒中管理和系统性诊断与治疗给出了明确的推荐意见。因此，《指南2018》强调，建立完善的急救救治体系、合理安排医疗资源、提高脑卒中急救救治效率以及有效缩短院前急救时间是目前我国脑卒中治疗亟待解决的问题。
五、脑卒中后情感障碍
脑卒中后抑郁（PSD）是脑卒中最常见的并发症之一，约1/3的脑卒中患者合并脑卒中后抑郁。在我国，脑卒中后抑郁发病率为20%-40%。多项研究显示，脑卒中后抑郁与患者预后相关。2013年，一项纳入13项临床研究计59598例急性缺血性卒中患者的Meta分析显示，脑卒中后抑郁可增加脑卒中后2-5年病死率。2014年公布的一项纳入23项临床研究共18374例急性缺血性卒中患者的Meta分析显示，脑卒中后抑郁是神经功能预后不良的危险因素。2017年，AHA/ASA发布脑卒中后抑郁声明，强调早期识别和干预脑卒中后抑郁的重要性，早期筛查和准确诊断脑卒中后抑郁、适当进行抗抑郁药物治疗和心理干预治疗有效。因此，《指南2018》推荐，评估患者心理状态，早期识别脑卒中后焦虑和抑郁并及时干预。
根据近4年的最新研究结果，《指南2018》修订和增补了部分内容，主要体现在血管再通治疗方面。根据IST-3研究和最近发表的Meta分析结果，扩大了静脉溶栓治疗的适应人群，将3-4.5小时时间窗内、年龄>80岁这条相对禁忌证取消；根据DAWN研究和DEFUSE3研究结果，提升了血管内治疗的推荐等级，明确了血管内治疗在血管再通中的重要性，尤其对于发病>6小时的患者，经过相应筛选后仍可接受血管内治疗。值得一提的是，在《指南2018》中，无论是静脉溶栓治疗还是血管内治疗，均强调通过多模态影像学方法筛选适宜施行血管再通治疗的患者，这种不论是通过影像学与临床症状相结合还是利用多模态影像学确定可挽救缺血半暗带的方式，对于发病时间不明或超时间窗的患者，可以更精准和更个体化地筛选出潜在获益的患者。
除了血管再通治疗，《指南2018》还根据CHANCE研究和POINT研究结果，新增了有关轻型缺血性卒中早期双联抗血小板治疗的内容。同时对建立院前急救救治体系、分级诊疗体系、院内脑卒中绿色通道等给出了明确的推荐意见，强调急性缺血性卒中救治体系的重要性。这对解决我国目前医疗资源分配不均匀、医疗资源匮乏与浪费并存等问题具有重要意义。无论是静脉溶栓治疗还是血管内治疗，发病至干预时间越短、患者获益越大。因此，应完善救治体系、缩短救治时间，使更多患者获益。
尽管《指南2018》根据现有的临床证据解答了大部分临床问题，对指导临床实践具有重要意义，但是仍有许多问题尚未解答或不够详尽，且推荐等级较低。例如，如何快速识别和选择适宜直接行血管内取栓的患者？如何对直接血管内取栓与桥接取栓优劣进行比较？以及如何有效地评估和改善侧支循环、神经功能保护、精准预测出血性转化（HT）风险、及时调整和精准应用抗栓药物？均尚待进一步研究。随着国内外高质量随机对照临床试验的开展，相信会获得更多、更充分的改变临床实践的证据。
中国现代神经疾病杂志 2019年11月第19卷第11期
作者：钟迪 张舒婷 吴波（四川大学华西医院神经内科）