这些抗肿瘤治疗引起心脏病！很多医生都不注意
*仅供医学专业人士阅读参考
今天病房新来了一位不满10岁的小朋友，他住院的原因竟是——心衰。
如此年轻的小朋友为何会患上心衰呢？医生翻看病例发现，患者曾在婴儿期因盆腔肉瘤接受蒽环类药物（累积平均剂量420 mg/m2）治疗。
医生推测可能是蒽环类药物的心脏毒性引起了肺栓塞以及心肌缺血，造成了左心室收缩功能恶化，并最终导致充血性心力衰竭[1]。
肿瘤患者治疗过程中心血管疾病（CVD）导致的死亡居所有肿瘤相关死因首位，且肿瘤以及抗肿瘤治疗都与CVD有着密不可分的关系[2]。因此，肿瘤治疗的根本目的应该是提高患者的总生存期（OS）以及生活质量，与肿瘤治疗相关的CVD事件应该引起临床医生足够的关注。
为管理肿瘤治疗相关的心脏毒性，近年来意大利心脏病学协会（ANMCO）与欧洲心脏病学会（ESC）依次发表了相关的共识与指南，“肿瘤心脏病”这个名词由此诞生。
那么，肿瘤心脏病与哪些肿瘤治疗相关？临床医生在治疗哪些患者时需要注意？临床医生又该如何管理肿瘤心脏病呢？我们继续往下看看吧！
多数常见CVD均属于肿瘤心脏病范畴
肿瘤心脏病主要包括心力衰竭（HF）、心肌缺血、心律失常、高血压、血栓形成，并且其发生与多种抗肿瘤药物有直接关系。
HF是最常见的抗肿瘤治疗相关CVD，目前研究证实蒽环类药物、抗HER2/ErbB2受体抗体类药物、VEGF受体抑制剂均可能导致HF或左室功能不全（LVD）。
▌ 蒽环类药物：
蒽环类药物导致的HF可在用药后立即出现或在用药后远期出现，其中远期HF较多见，其机制与心肌细胞氧化应激导致的心肌细胞收缩功能损伤有关，从而降低心脏射血功能。蒽环类药物的心血管毒性与用药剂量有关——研究表明，阿霉素累计剂量 >400 mg/m2和 >700 mg/m2分别可导致 5% 和48% 的肿瘤患者出现HF[2]。
▌ 抗HER2/ErbB2受体抗体类药物：
可引发心肌病进而导致HF，其致心肌病机制与增加心肌细胞内活性氧有关。研究证实，接受曲妥珠单抗治疗的肿瘤患者HF发生率为5.2%，其他类型抗HER2/ ErbB2受体抗体类药物均有类似导致HF副作用，并且与蒽环类药物联合时HF发生率可明显增加[2,3]。
▌ VEGF抑制剂：
VEGF抑制剂作用于外周血管系统，使外周血管阻力升高，增加心脏后负荷，同时减少游离VEGF引起内皮功能紊乱，进而导致HF。ANMCO共识表示，接受VEGF抑制剂类药物的患者发生可逆或不可逆心脏毒性（动脉高血压、LVD、HF）的概率为1%-10%[2,4]。
放疗和很多抗肿瘤药物可以导致缺血性心病，包括抗肿瘤代谢类药物、靶向抗肿瘤药物、紫杉醇、抗血管生成药物和酪氨酸激酶抑制剂[4]。
▌ 抗代谢药物：
氟尿嘧啶、卡培他滨等抗代谢药物可作用于心肌间质细胞，引起心肌间质纤维化、降低心肌顺应性，导致心肌缺血。研究显示，接受卡培他滨治疗的患者中，心肌缺血的发生率为3%-9%，而接受5-氟尿嘧啶治疗的患者的心肌缺血发生率甚至可高达1%-68%[4]。
▌ 放疗：
胸腔/纵膈腔内放疗，尤其是涉及心脏部位的大剂量放疗（大于30Gy）是心肌缺血的危险因素。胸腔/纵隔腔内放疗所致心肌缺血多出现在远期，但偶尔会导致急性心肌梗死。
表1：与心肌缺血相关的肿瘤治疗药物[4]
大部分肿瘤患者心律失常的发生属于多种风险因素共同作用的结果。抗组胺药、抗吐药、抗感染药、精神药物，以及砷剂、TKI等抗肿瘤药物都可引发心律失常。QT间期延长为最常见的肿瘤治疗相关心律失常，长QT综合征可引起心血管不良事件风险的增加。
临床上肿瘤常与高血压合并，并且抗血管生成药物可引起高血压，并进一步恶化而演变为其他心血管并发症（如HF、心肌缺血等）。
VEGF抑制剂、顺铂、激素治疗等都可能引起血栓的形成。ANMCO共识特别强调了深静脉血栓（DVT）——DVT占肿瘤患者死亡原因第二位，可能影响20%左右的住院肿瘤患者[4]，因此对DVT的早期识别十分重要。
图片来源：Medical Dialogues
哪些患者易发肿瘤心脏病？
对于以下四类患者要多多注意！
CVD包括心力衰竭（HF）、冠心病（CAD）、心肌病和心律失常等。抗肿瘤治疗可导致CVD（通过直接造成心血管毒性，或通过引起机体内环境紊乱诱发CVD）或加重原有CVD。
某些抗肿瘤药物的心血管毒性作用会持续存在，表现为慢性心血管毒性作用，包括蒽环类药物、抗血管生成药物、酪氨酸蛋白酶抑制剂（TKI）等。值得注意的是，曾经在抗肿瘤治疗中出现过相关心血管毒性的患者再次接受抗肿瘤治疗时出现CVD的几率更高。
吸烟、酗酒、不健康饮食等不良生活习惯是CVD的独立危险因素，且吸烟和酗酒均被证实可以导致恶性肿瘤发病率和死亡率的增加。因此对于存在不良生活习惯的患者需要格外注意。
相比其他肿瘤患者而言，小于18岁的低龄肿瘤患者及高龄肿瘤患者在抗肿瘤治疗过程中更易出现CVD，需要在治疗时评估风险并密切关注。
患者发生肿瘤心脏病怎么办？
专家共识来支招！
临床医生在适用蒽环类药物时需严格对用药方案进行控制（表2），如果患者已经出现肿瘤治疗相关的HF则需要立即停止可能导致心脏毒性的治疗。
表2：蒽环类药物心脏毒性风险控制策略[2]
《ANMCO/AIOM/AICO 肿瘤心脏病学临床对策共识解读》中指出，非二氢吡啶类药物（如维拉帕米、地尔硫卓）和硝酸酯类药物可能适用于冠脉痉挛导致的心肌缺血；对于部分接受氟尿嘧啶和卡培他滨治疗的患者β受体阻滞剂可能有益；对于肿瘤治疗后出现急性冠状动脉综合证（ACS）的患者，治疗方案可借鉴非肿瘤患者ACS的处理策略。总体而言目前关于肿瘤治疗相关心肌缺血的研究较少，尚无系统治疗策略[2]。
临床上对于在肿瘤化疗后出现长 QT 的患者，需注意延长QT间期药物的使用情况，并且晶体低钾血症、低镁血症、心动过缓的出现。但目前针对肿瘤治疗相关的心动过缓还没有具体的诊治方法推荐，临床医生可在严密监测下根据情况用药。
肿瘤治疗相关高血压的降压治疗应以不影响肿瘤治疗为前提，但目前临床上并没有关于肿瘤治疗相关性高血压的治疗推荐。现有证据表明，ACEI/ARB 类药物、β受体阻滞剂以及二氢吡啶类钙拮抗剂可作为降压治疗选择[4]。值得注意的是，由于非二氢吡啶钙拮抗剂类药物与VEGF抑制剂代谢途径相同，均由CYP3A4代谢，因此对于接受VEGF抑制剂治疗的肿瘤患者需避免使用。
低分子肝素（LMWH）抗栓治疗为目前的主要管理方法。对于病情稳定的患者，在3-6个月内给予LMWH是癌症患者VTE治疗的首选。目前没有足够的数据来支持使用口服抗凝剂（NOAC）来初步治疗癌症患者的急性VTE[4]。
参考文献：
1.Iarussi D, Martino V, Iacono C, et al. Heart failure in a subject treated with anthracyclines in childhood: myocardial dysfunction is not always the only reason of it. Ital Heart J Suppl. 2004 Apr;5(4):294-7.
2.李道博，刘基巍，夏云龙. ANMCO/AIOM/AICO 肿瘤心脏病学临床对策共识解读[J].中国循环杂志. 2017, Vol. 32.
3.Goldhar HA, Yan AT, Ko DT, et al. The temporal risk of heart failure associated with adjuvant trastuzumab in breast cancer patients: a population study. J Natl Cancer Inst, 2016, 108.
4.Tarantini L, Gulizia MM, Di Lenarda A, et al. ANMCO/AIOM/AICO Consensus Document on clinical and management pathways of cardio-oncology: executive summary. Eur Heart J Suppl. 2017 May;19(Suppl D):D370-D379.
本文首发：医学界肿瘤频道
本文作者：Charles