盘点！那些导致 QT 间期延长的药物
长 QT 综合征（Long QT syndrome，LQTS）在心电图上表现为 QT 间期延长，易合并尖端扭转性室速、室颤等恶性心律失常，导致猝死。LQTS 可分为先天性 LQTS 和获得性 LQTS，而获得性 LQTS 主要由各种导致 QT 间期延长的药物引起，下面我们对常见的导致 QT 间期延长的药物进行盘点。
（一）抗心律失常药物
有意思的是，导致 QT 间期延长、TdP 等心律失常最常见的药物，恰恰是抗心律失常药物，抗心律失常药物反而起到了「致心律失常作用」。抗心律失常药物中引起 QT 间期延长的药物主要为 IA 类抗心律失常药物及 III 类抗心律失常药物。服用抗心律失常药物的患者，常伴有基础心脏病，部分患者合并心衰，应用利尿剂易出现低钾血症，上述因素会增强抗心律失常药物导致 QT 间期延长的作用，增加 TdP 甚至室颤的风险。
IA 类抗心律失常药物为钠通道阻断剂，其会阻断 Na+ 的内流和 K+ 的外流，包括奎尼丁、丙吡胺及普鲁卡因胺。IA 类抗心律失常药物，对 Na+ 的内流的阻断作用于 Na+ 浓度高时明显，而对 K+ 外流的阻断作用于 K+ 浓度低时明显，因而，QT 间期的明显延长及 TdP 常发生于血钾处于正常下限或低于正常水平时。奎尼丁导致 TdP 的发生率在 1%～1.5%，丙吡胺的 TdP 发生率在 1% 左右，普鲁卡因胺导致 TdP 的风险相对较低，但其代谢产物 N- 乙酰普鲁卡因胺有潜在的钾通道阻断作用，可引起 QT 间期延长及 TdP，尤其在肾功能不全，引起 N- 乙酰普鲁卡因胺在体内蓄积时，需引起注意。
III 类抗心律失常药物，即钾通道阻滞剂，显然可导致 QT 间期延长，其 QT 间期延长的作用和剂量相关，剂量越大，QT 间期延长越明显，常见的 III 类抗心律失常药物包括胺碘酮、索它洛尔、伊布利特及多非利特。索他洛尔 TdP 的发生率在 0.8-3.8%，多非利特和此类似，在 0.9%-3.3% 之间。静脉应用伊布利特行房扑、房颤转复时 TdP 的发生率在 3.6%-8.3%。索他洛尔、伊布利特及多非利特在应用过程中有一个有趣的现象，即他们阻断钾通道的作用在快心律时较弱，而在慢心率时较强，称之为「反使用效应」，因而常在快室率时应用，达到室率控制后，出现钾通道阻断作用的增强，引起明显的 QT 间期延长，导致 TdP。
胺碘酮是广为人知的 III 类抗心律失常药物之一，胺碘酮有着明显的 QT 间期延长的效应，且和剂量相关，但其 TdP 发生率却低于 1%，除了和其不具有上述「反使用效应」相关外，研究发现胺碘酮导致 QT 间期均匀延长，不易形成折返，且胺碘酮本身具有一定的β受体阻断作用及钙通道阻断作用，可减少由其引起的早后除极（EAD），故而虽然胺碘酮可导致显著的 QT 间期延长，而 TdP 的发生率并没有那么高。
和其他种类的钙拮抗剂（CCB）不同，苄普地尔 (Bepridil) 可导致 QT 间期延长及 TdP，因其上述副作用，FDA 于 2003 年已将其移除常用药品目录。
（二）促胃动力药物
最早报道的是西沙必利，用于治疗胃食管反流，因具有高度的钾通道阻滞作用，因而使用中易导致 QT 间期延长和 TdP。1993-1999 年期间，FDA 收到了 341 例关于西沙必利导致 QT 间期延长、TdP 甚至心脏骤停的病例报告，该药于 2000 年被 FDA 禁用。最近报道的多潘立酮，也具有潜在的导致 QT 间期延长及 TdP 的风险，尤其和其他导致 QT 间期延长药物合用，或合并低钾、肝功能不全及应用 CYP3A4 抑制剂等其他危险因素时，TdP 及室颤的风险会进一步增加，欧洲药品管理部门已限制了该药在临床中的应用。
（三）抗菌药物
临床中抗菌药物应用广泛，副作用是其重要一环，心脏方面的副作用可引起严重临床后果，因而尤为重要。大环内酯类抗菌药物如红霉素、克拉霉素，已明确报道具有 QT 间期延长、导致 TdP 和心源性猝死的副作用。其致心律失常作用考虑和钾通道阻滞，导致 QT 间期延长有关。同时，大环内酯类抗菌药物通过 CYP3A4 代谢，如合用 CYP3A4 抑制剂，会导致 QT 间期延长更明显，TdP 及室颤的风险进一步增加。
既往认为阿奇霉素虽具有导致潜在的致心律失常作用，但远低于红霉素及克拉霉素。2012 年《新英格兰医学杂志》撰文指出，应用阿奇霉素组和不应用阿奇霉素组相比，全因死亡率、心血管死亡率均显著增加。应用阿奇霉素组和阿莫西林组相比，全因死亡率、心血管死亡率也显著增加，使得阿奇霉素的心血管副作用再次得到了重视，阿奇霉素的致心律失常作用主要和延长 QT 间期、导致 TdP、室颤相关。
关于氟喹诺酮类抗菌药物导致 QT 间期延长及 TdP 有散在个案报道，氟喹诺酮导致 TdP 的发生率总体较低，无具体发生率的数据。在没有其他导致 QT 间期延长的危险因素时，罕见其导致 TdP 发生。司帕沙星是氟喹诺酮类抗菌药物中导致 QT 间期延长最明显者，在临床中已很少使用。
氟康唑、伊曲康唑、酮康唑等均具有一定的钾通道阻滞作用，均见导致 QT 间期延长及 TdP 的报道。但其导致 TdP 的发生时，常合并低钾、应用 CYP3A4 抑制剂、基础 QT 间期较长等其他危险因素。
抗疟类药物也可导致 QT 间期延长和 TdP，其中以卤泛群（Halofantrine）和氯喹为代表，两者均具有较强的钾通道阻滞作用，QT 间期延长明显，应用过程中需高度警惕 TdP 的发生。
（四）精神类药物
吩噻嗪类（甲巯哒嗪、氯丙嗪、米索哒嗪）、丁酰苯类（氟哌利多、氟哌啶醇）及洛哌丁胺等抗精神类药物均观察到具有明确的 QT 间期延长的作用，且和剂量相关。在一项接近 500 例服用抗精神类药物的观察性研究中，8% 的患者发生了 QT 间期延长，0.5% 的患者发生了 TdP。
QT 间期延长是三环类抗抑郁药的主要副作用之一，尤其合并其他导致 QT 间期延长的危险因素时，TdP 发生风险进一步增加，需格外警惕。
（五）麻醉相关药品
在一项关于外科术后入住 ICU 病人的研究中，发现术后接近 60% 的患者出现了 QT 间期延长，其中 75% 的患者在术中应用了氟烷进行麻醉，QT 间期延长多发生于合并电解质异常、缺血性心肌病的患者中，该研究未见 TdP 发生的报道。不过新近报道 1 例中年女性，无其他 QT 间期延长的危险因素，基础 QTc 为 360 ms 左右，应用氟烷麻醉进行鼻中隔成形术，发生了 QT 间期延长及多形性室速。因而，氟烷和 QT 间期延长及 TdP 的关系，仍需进一步探讨和关注。
麻醉术后恶心呕吐较为常见，昂丹司琼是一种常用止吐药。关于昂丹司琼导致 QT 间期延长和 TdP 已有数例报道，考虑其 QT 间期延长的作用主要和钾通道阻滞作用及 CYP3A4 抑制作用相关，对于术后恶心呕吐的患者，尤其在合并低钾、基础 QT 间期延长、有结构性心脏病等其他危险因素的情况下，应用昂丹司琼需密切监测 TdP 的发生。
（六）添加剂
铯被用于癌症治疗，现已证实其可导致显著的 QT 间期延长和早后除极，引起 TdP 及室速、室颤，当前广泛应用于构建 LQTS 的动物模型。
（七）其他药物
三氧化二砷可用于急性粒细胞白血病的诱导分化治疗，其具有明确的 QT 间期延长作用，一项包含 99 例砷剂治疗的患者中，36 例发生了 QT 间期延长，1 例发生了 TdP。
美沙酮是一种长效的合成阿片类药物，用于镇痛及海洛因等药物成瘾患者的治疗，其具有阻断钾通道的作用，因而呈现出剂量相关的 QT 间期延长作用。1969 至 2002 年间，FDA 收到了 59 例关于美沙酮导致 QT 间期延长和 TdP 的报告。
小结
临床中虽然分科细化，但同一患者服用不同种类药物的情况时常存在，了解这些药物的常见不良反应及其相互作用以保证患者的用药安全，这点至关重要。上述药物均有 QT 间期延长作用，具有导致 TdP 的风险，尤其在合并其他危险因素的基础上则需更为警惕。
那么，无症状性获得性长 QT 综合征患者是否需要治疗？是否有药物可预防获得性长 QT 综合征？后续内容，敬请期待。
参考文献
[1] Selzer A, Wray HW. Quinidine syncope. Paroxysmal ventricular fibrillation occurring during treatment of chronic atrial arrhythmias. Circulation 1964;30:17 - 26.
[2] Lasser KE, Allen PD,Woolhandler SJ, et al. Timing of new black box warnings and withdrawals for prescription medications. JAMA 2002;287:2215 - 20.
[3] Roden DM. Drug-induced prolongation of the QT interval. N Engl J Med. 2004;350(10):1013-1022.
[4] Drew BJ, Ackerman MJ, Funk M, et al;American Heart Association Acute Cardiac Care Committee of the Council on Clinical Cardiology, Council on Cardiovascular Nursing, American College of Cardiology Foundation. Prevention of torsades de pointes in hospital settings: a scientific statement from the American Heart Association and the American College of Cardiology Foundation. J Am Coll Cardiol. 2010; 55(9):934-947.
[5] Al-Khatib SM, LaPointe NM, Kramer JM, Califf RM. What clinicians should know about the QT interval. JAMA. 2003;289:2120-2127.
[6] Zareba W. Drug induced QT prolongation. Cardiol J. 2007;14(6):523-533.