药物排石：一厢情愿？

Review Curr Urol Rep . 2017 Apr;18(4):29. doi: 10.1007/s11934-017-0673-z.

Medical Expulsive Therapy: Worthwhile or Wishful Thinking

药物排石：值得或者是一厢情愿？

前言

尿石症的发病率正在上升，目前估计大约有 10% 的人口患有肾结石。当结石进入输尿管并导致梗阻时，症状和干预的可能性会增加。肾绞痛是美国急诊科的常见表现，每年有超过 100 万患者 。自发性结石排出主要取决于结石的位置和大小。超过 95% 的输尿管 2 至 4 毫米结石会自然排出，当结石直径达到5～10mm时，自然排出率降低至50%。

2000 年，美国住院和门诊索赔的费用总计 20 亿美元。随着医疗保健成本的上升、具有成本效益的治疗选择和促进结石的辅助手段一直是研究兴趣的焦点。在 1960 年代，有人建议使用几种不同的药物疗法来加速结石排出，包括：胰高血糖素、吲哚美辛和坦德瑞尔。第一项前瞻性随机试验发表于 1994 年，表明硝苯地平可有效增加结石排出率。几项随机对照研究进行的 IES 和荟萃分析，为使用各种药物提供帮助，最显着的是为 α 受体阻滞剂的药物排石疗法 (MET) 提供了相互矛盾的证据。所有主要的泌尿学协会（AUA、EAU 和 CUA）都建议提供 MET用于适当患者的输尿管结石（见表 1），尽管最近对这些建议的强度进行了更改。EUA 最近发布了 2015 年关于尿石症的更新指南，并将推荐意见从 A 级降为 C 级。这一决定主要基于 SUSPEND 试验的结果。这与 AUA 指南形成鲜明对比，AUA 指南也将这项试验纳入了他们的荟萃分析，并确定存在 MET 对较大结石有益的建议，因此他们的建议更强。

这项有争议的大型随机试验的结果对 MET 是否值得的概念提出了挑战。 尽管争议仍在继续，但 MET 的适应症也有所扩大，据称在冲击波碎石术和输尿管镜检查后有助于结石排出。此外，一些研究还扩大了潜在的患者人群，包括怀孕和儿科。

生理

随着对输尿管生理学的深入了解，已经研究了几种药物疗法来确定它们在促进结石通过方面的有效性。具有最生理基础的积极作用的两种药物是α-受体阻滞剂和钙通道阻滞剂。 输尿管包含受交感神经系统控制的平滑肌，收缩由激活 α 和 β 肾上腺素能受体介导，导致输尿管蠕动 。通过降低结石水平的输尿管张力和随后的输尿管压力降低，结石排出的通道得到改善。远端输尿管含有最高浓度的 α 1 受体，并且就亚型而言，α 1D 表达高于 α 1 A。这一发现导致最近使用西洛多辛进行 MET 的研究。

药物治疗

钙通道阻滞剂

钙通道阻滞剂抑制内源性前列腺素合成和细胞外钙流入平滑肌细胞，从而抑制平滑肌收缩。结石通过的预期效果类似于α-阻滞剂，但机制不同。这种药剂的研究较少，在促进结石排出方面的研究结果相互矛盾。大多数研究硝苯地平的研究包括安慰剂或单独的类固醇作为对照组。然而，在这些研究中，单独使用硝苯地平或与类固醇联合使用可有效促进输尿管结石排出。当代数据表明，硝苯吡啶对 MET 的疗效不如 α 受体阻滞剂 。

类固醇

历史上，已经研究了非甾体抗炎药 (NSAID) 的使用，例如 COX-s 抑制剂和具有抗炎作用的皮质类固醇，因为一些证据表明，这些药物可减少输尿管收缩并减少炎症，从而促进结石排出。在涉及 α 受体阻滞剂的早期研究中，皮质类固醇被包括在内，因为它们具有协同效应并具有良好的结果。迄今为止，仅发表了一项比较类固醇与安慰剂的随机试验（摘要），该试验证明对远端输尿管结石的排出有显着影响 。德拉贝拉等人。评估了坦索罗辛加地夫可特与单独使用坦索罗辛相比治疗远端结石的疗效，发现两组的排出率相似，但联合组的排出时间显着缩短 。然而，考虑到不良的副作用，类固醇的普遍使用在很大程度上已被放弃。

磷酸二酯酶抑制剂

最近，人们对他达利非（一种 5 型磷酸二酯酶 (PDE-5) 抑制剂）的使用产生了兴趣。这种药物通过增加平滑肌细胞中 cGMP 的水平来作用于 NO/cGMP 通路，从而诱导放松。迄今为止，已经发表了四项随机试验，并且确实显示了良好的结果。其中三项研究将坦索罗辛与他达利非治疗远端输尿管结石。迄今为止最大的研究包括 Jayant 等人的 244 名患者。发现坦索罗辛联合他达利非组的排石率更高，排出时间更短。

α 受体阻滞剂

已经发表了许多研究 α 受体阻滞剂在药物排石治疗中的作用的试验。与安慰剂相比，包括坦索罗辛、多沙唑嗪、特拉唑嗪、阿夫唑嗪和西洛多辛在内的所有 α 受体阻滞剂均已被证明对结石排出有益。最近，两个大型随机对照研究进行了对比结果。福瑞克等人将 403 名因远端输尿管结石（小于 10 毫米）到急诊室就诊的患者随机接受坦索罗辛或安慰剂治疗 28 天。主要结果是计算机断层扫描的结石排出的放射学证据以及结石排出的时间。未观察到总体结石通过率存在差异，但是，在结石 5-10 毫米患者的预设亚组中，使用坦索罗辛导致结石通过率为 83%，而安慰剂组为 61%（95% CI 3.1- 41.6%，p=0.03）。大多数以前的研究方法并不完善，并且受到样本量小、纳入标准和结果测量的差异以及研究人员和参与者的盲法不佳的限制。迄今为止最大的多中心随机对照试验 SUSPEND 试验试图克服这些先前的缺陷，并以 1:1:1 的比例将参与者随机分配至坦索罗辛、硝苯地平或安慰剂 。主要结果是 4 周时自发性结石排出，这是由缺乏额外干预决定的。三者之间没有发现任何区别。积极治疗组（坦索罗辛 81% vs 安慰剂 80%，调整后风险差异 1.3%，95% CI -5.7 至 8.3，p=0.73；80% 硝苯地平 vs 80% 安慰剂，调整后风险差异 0.5%，95 % CI -5.6 到 6.5，p=0.88）。当进行亚组分析时，患者在输尿管结石大小或位置方面没有发现任何益处。

由于结果参数的差异，在将这个设计良好的试验与其他试验进行比较时，这些发现的有效性受到质疑。大多数类似的研究使用放射学证据来确认结石排出。此外，与其他研究相比，该试验的结石干预率非常低，自然排出率要高得多。此外，仅 4 周的随访期，仅超过 50% 的患者进行了随访成像，这可能表明一些患者在 4 周随访后出现了无症状梗阻和/或干预。

迄今为止，已经进行了五项高质量的系统评价来检验 MET 的作用 。Hollingsworth 等人的两项研究和辛格等人研究了 α 受体阻滞剂和钙通道阻滞剂的作用，发现这两种药物在结石排出方面都有益处。卢等人表明与钙通道阻滞剂相比，坦索罗辛具有更高的结石排出率、更短的排出时间以及更少的绞痛发作和不良反应。一项汇总分析显示，坦索罗辛的结石清除率提高了 19%。2014 年的 Cochrane 评价得出结论，用于 MET 的 α 受体阻滞剂导致排出时间更短（使用 α 受体阻滞剂缩短 2.91 天（MD -2.91，95% CI -4.00 至 -1.81）和更高的结石清除率. α 受体阻滞剂可有效减少疼痛发作次数、镇痛药的使用和住院治疗。本研究中审查的大量试验的患者人群小且方法学质量参差不齐。最近由 Hollingsworth 领导的一项荟萃分析发现，使用 α 受体阻滞剂治疗输尿管结石的 MET 有中等质量的证据（风险比 1.49，95% 置信区间 1.39 至 1.61）。 作者回应了最近关于输尿管结石手术治疗的 AUA 指南声明，即 MET 的最大益处是输尿管远端结石较大（≥5 毫米）。

西洛多辛 Silodosin 是一种选择性 α 1a 受体拮抗剂，主要用于治疗良性前列腺肥大患者的阻塞性下尿路症状。最近对人类输尿管的病理生理学研究表明，α 1 受体的浓度最高，尤其是远端输尿管中的亚型 α 1D 表达。这一发现导致了最近使用西洛多辛治疗 MET 的研究。比较西洛多辛与安慰剂的最大多中心、安慰剂对照、随机试验并未证明所有输尿管位置和结石大小的结石通过率存在显着差异。然而，远端输尿管结石的结石排出率更高。比较西洛多辛与坦索罗辛的其余 1 级证据支持使用西洛多辛治疗 MET。虽然这两项荟萃分析中包含的研究数量很少，但较高的排石率和较短的排石时间被认为是首选环西洛多辛。

已针对 MET 研究了非选择性 α 受体阻滞剂，包括阿夫唑嗪、多沙唑嗪、萘哌地尔和特拉唑嗪。阿夫唑嗪是研究最多的非选择性 α 受体阻滞剂，已发表六项研究。系统审查发现，与对照组相比，阿夫唑嗪提供了显着更高的无石率并产生更短的结石排出时间。比较阿夫唑嗪与坦索罗辛在无石率或排出时间方面没有显着差异。

SWL后药物治疗

体外冲击波碎石术 (SWL) 是治疗肾结石和输尿管结石的安全有效的选择。成功率取决于患者和结石的各种因素。残留的碎片可能导致疼痛、住院、二次手术或重新治疗。由于 α 受体阻滞剂已被证明可以促进输尿管结石的排出，因此已经进行了几项试验以确定这种效果是否可以扩展到提高 SWL 后的无石率。几种不同的药物已被用于促进 SWL 后的 MET，包括钙通道阻滞剂、皮质类固醇、非甾体抗炎药和草药。已经进行了三项荟萃分析来评估 SWL 后 MET 的有效性。第一个是由 Schuler 等人完成的。并包括四项试验，其中两项使用坦索罗辛，一项使用硝苯地平，一项使用珍珠草提取物的试验 [34]。MET 导致 SWL 成功率增加了 17%。对于大于 10 毫米的结石ESWL后，这种效果甚至更显着，绝对风险差异为 26%。2010 年发表的第二项荟萃分析包括 29 篇论文，其中有足够的方法评估坦索罗辛作为主要结果的清除率有效性。坦索罗辛组的清除率高出 16%。Skolarikos 等人的最新评论。包括 26 篇文章，其中 18 篇研究坦索罗辛，3 篇使用硝苯地平（另外 5 篇研究了 Rowatinex、Choreito 和 Uriston）。α 受体阻滞剂产生更高的总排出率、减少结石排出时间、更低的视觉模拟评分和更少的镇痛需求 [36]。

两项研究检查了 MET 在治疗 SWL 后的 石街中的作用 。穆尔西等人将接受坦索罗辛和口服镇痛的患者与仅接受镇痛的患者进行比较，发现接受坦索罗辛的患者的结石排出率在统计学上显着更高（72% vs 56.8% p = 0.017）。没有观察到平均排石时间或镇痛需求的显着差异。第二项研究前瞻性地比较了 SWL 后输尿管远端 石街 患者接受水化和替洛昔康 teloxicam 或两种治疗加坦洛新。

MET和儿科

儿科人群中的药物驱排石疗法在文献中没有得到很好的记录。α-受体阻滞剂在成年人群中被很好地用于治疗与良性前列腺肥大相关的高血压和下尿路症状。通常建议对患有输尿管结石的儿童进行观察，因为大多数会在有或没有 MET 的情况下自发通过。随着结石尺寸接近 1 cm，自发排出的可能性降低。一些有限的证据表明 MET 在促进儿童输尿管结石排出方面是安全有效的 。一项包含 406 名儿科患者的五项试验的荟萃分析发现，与对照组相比，α-受体阻滞剂的排出率更高（OR = 2.70，95% CI 1.49 至 4.91，p = 0.001）。α-受体阻滞剂和安慰剂在不良事件方面没有显着差异。与成年人群类似，MET 治疗近端和中段输尿管结石的有效性尚未确定。由于副作用可控，MET 试验可以扩展到位于整个输尿管的结石。治疗持续时间应限制在 4 至 6 周，以限制永久性肾损伤。与成年人群一样，α-受体阻滞剂的使用被认为是““off label.”。 （off-label指的是在FDA(药监局)批准之外的范围使用(药品）

MET和怀孕

妊娠期尿石症的发病率并不高于一般人群。妊娠患者的结石自发排出率很高。然而，肾绞痛确实呈现出一种独特且具有挑战性的临床情况，因为肾绞痛和潜在伴随感染的后遗症可能导致母婴发病甚至死亡。MET 在怀孕期间的使用尚未经过严格调查，并被 FDA 归类为 B 类药物（动物研究未能证明任何胎儿风险，没有良好控制的人类研究）。在该人群中使用这种药物再次被视为“off label.”。

最近对 Mayo Clinic 的 27 名患者进行的一项回顾性队列研究表明，母婴结局没有显着差异。该研究由少量患者和短期接触 α 受体阻滞剂组成。事实上，六名患者只接受了一剂。怀孕期间用药的最重要因素之一是潜在的致畸作用。头三个月只有三名患者接受了这种药物。这项小型回顾性审查的结果表明，MET 与坦索罗辛似乎与不利的母体或胎儿结局无关。包括整个孕期更多患者在内的前瞻性大型试验将提供关于 MET 在妊娠期间的安全性的更有说服力的证据。对来自世界各地的结石专家进行的一项调查旨在确定妊娠期间推测为输尿管结石的情况下对 MET 的看法 ]。在使用 MET 的泌尿科医生中，坦索罗辛是常用的药物，只有大约 44% 的受调查泌尿科医生支持在怀孕期间使用它。与美国的医生 (51%) 相比，欧洲专家不太可能推荐 MET (26%)。在怀孕期间避免 MET 的最常见原因是法律影响和安全问题。

结论

在治疗输尿管结石患者时，使用 MET 是一种安全且耐受性良好的选择。可以告知适合保守治疗的患者，目前的证据支持“off label”使用 MET 以促进结石排出并降低进一步干预的可能性，特别是对于位于远端的 5-10 毫米结石输尿管。MET 是提高 SWL 成功率的有效辅助手段。

应该进行额外的大型高质量试验，特别是在孕妇和儿童患者人群中，但目前的数据确实证明了这些人群的安全性和有效性。MET 的适应症和使用将随着泌尿学这个有争议的方面的进一步高质量研究而继续发展。